TDP-43 Proteininin Azalması, Alzheimer ve ALS Gibi Nörodejeneratif Hastalıklara Yol Açabilir

19 Mart 2025 | Kategori: Güncel / Literatür Print

Nörodejeneratif hastalıklar, beyin ve sinir hücrelerinin zamanla hasar görmesiyle ortaya çıkan ciddi sağlık sorunlarıdır. Yeni bir araştırma, bu hastalıkların gelişiminde kan-beyin bariyerinin (BBB) rolüne dair önemli bulgular ortaya koydu. Nature Neuroscience dergisinde yayımlanan çalışmada, TDP-43 adlı proteinin azalmasının, Alzheimer hastalığı, amiyotrofik lateral skleroz (ALS) ve frontotemporal dejenerasyon (FTD) gibi hastalıklarla bağlantılı olduğu gösterildi. Bu proteinin daha önce yalnızca nöronlardaki rolü incelenirken, yeni bulgular, TDP-43 eksikliğinin beyin damarlarını kaplayan endotel hücrelerinde de önemli değişikliklere neden olabileceğini gösteriyor. Bilim insanları, bu hücresel değişikliklerin hastalık ilerleyişinde aktif rol oynayabileceğini ve damar sisteminin nörodejeneratif hastalıkların seyrini etkileyebileceğini belirtiyor.

Kan-Beyin Bariyerinin Bozulması Nörodejenerasyonu Nasıl Tetikliyor?

ABD’deki Connecticut Üniversitesi Tıp Fakültesi (UConn) araştırmacıları, Alzheimer hastalığı, frontotemporal dejenerasyon (FTD) ve amyotrofik lateral skleroz (ALS) gibi nörodejeneratif hastalıkların ortak bir mekanizmayla ilerleyebileceğini ortaya koydu. Nature Neuroscience dergisinde yayımlanan çalışma, bu hastalıklarda beyin damarlarını çevreleyen kan-beyin bariyerinin (BBB) bozulduğunu ve bu süreçte TDP-43 adlı bir genin kritik rol oynadığını gösterdi.

Yeni Keşfedilen IL-23R Adlı Biyobelirteç İle Yaşlanma ve Yaşlılık Hastalıkları Önlenebilir

Kan-beyin bariyerinin, beyni zararlı maddelerden korumak gibi hayati bir işlevi vardır. Ancak bu koruyucu sistem, nörodejeneratif hastalıklarda ciddi hasar görebilir. Araştırmacılar, uzun süredir bu bariyerin bozulmasının nörodejenerasyonla bağlantılı olduğunu düşünse de, hangi spesifik hücrelerin ve moleküler yolların etkili olduğu bilinmiyordu. Yeni çalışma, endotelyal hücrelerin (kan damarlarını çizen hücreler) bu bozulmada kilit rol oynadığını ortaya koyarak, hastalık mekanizmasını anlamak için önemli bir adım attı.

Endotelyal Hücrelerde TDP-43 Eksikliği Tespit Edildi

Araştırmanın baş yazarı, Omar Moustafa Fathy, çalışmayı Dr. Patrick A. Murphy liderliğindeki ekip ile birlikte gerçekleştirdi. Ekip, ABD Ulusal Sağlık Enstitüsü (NIH) tarafından desteklenen büyük bir biyobankada saklanan insan beyin dokularını inceledi. Donmuş dokulardan endotelyal hücreleri izole etmek için yenilikçi bir teknik kullanıldı ve her bir hücrede protein ve RNA seviyelerini doğrudan ölçmeye olanak tanıyan ileri bir analiz yöntemi uygulandı.

Bu analiz sonucunda, Alzheimer, ALS ve FTD hastalarından alınan endotelyal hücrelerin sağlıklı bireylere göre belirgin farklar gösterdiği ortaya çıktı. En dikkat çekici bulgu, bu hastalıklarla ilişkili endotelyal hücrelerde TDP-43 protein seviyesinin düşük olmasıydı. Daha önce bu proteinin sinir hücrelerindeki rolü çok çalışılmıştı, ancak ilk kez beyin damarlarının işlevini etkilediği bulundu.

Yeni Geliştirilen Kan Testi ile Alzheimer ve Demans Erken Evrede Teşhis Edilebilecek

Araştırma ekibinden Dr. Murphy, “Kan damarlarını sadece pasif borular olarak düşünmek kolaydır, ancak bulgularımız bunun ötesinde bir gerçeği ortaya koyuyor. Endotelyal hücrelerde benzer değişiklikler, birden fazla nörodejeneratif hastalığın ilerlemesine katkıda bulunuyor” dedi.

Yeni Tedavi Yollarına Kapı Aralanıyor

Bu bulgular, nörodejeneratif hastalıkların yalnızca sinir hücrelerine odaklanarak tedavi edilmesinin yetersiz kalabileceğini gösteriyor. Araştırmacılar, endotelyal hücrelerde TDP-43 seviyelerini düzenleyecek ilaçların geliştirilmesiyle, beyin damarlarının korunarak hastalığın ilerleyişinin yavaşlatılabileceğini düşünüyor.

Dr. Murphy, bu yeni keşfin hastalığın erken teşhisi için de umut verici olduğunu belirterek, “TDP-43 seviyelerinin azalması, hastalığın erken evrelerinde bir biyomarker (biyolojik belirteç) olarak kullanılabilir. Bu da Alzheimer ve ALS gibi hastalıkların daha erken tespit edilmesine yardımcı olabilir” dedi.

Alzheimer

Araştırmanın Özeti

Endotel TDP-43 Eksikliği, Nörodejenerasyonda Kan-Beyin Bariyeri Yollarını Bozuyor

Endotel hücreleri (EC’ler), kan-beyin bariyerinin (BBB) korunmasına yardımcı olur ancak birçok nörodejeneratif hastalıkta bu hücreler hasar görür. Bu çalışmada, ölüm sonrası insan korteksinden (92 donör; 50 erkek, 42 kadın, 20-98 yaş aralığında) alınan örneklerden özel bir yöntemle endotel hücreleri ve mikroglia çekirdekleri izole edildi. Tek çekirdek seviyesinde nükleer proteinler ve RNA transkriptlerinin eş zamanlı olarak profillenmesini sağlayan bu teknik, Alzheimer hastalığı (AD), amiyotrofik lateral skleroz (ALS) ve frontotemporal dejenerasyon (FTD) ile ilişkili bir kapiller endotel hücre alt grubunun varlığını ortaya koydu. Bu kapillerlerde, nükleer β-katenin ve onunla ilişkili genlerde azalma, TNF/NF-κB belirteçlerinde ise artış gözlemlendi. Dikkat çekici bir şekilde, bu transkripsiyonel değişiklikler, RNA bağlayıcı bir protein olan TDP-43’ün nükleer kaybıyla ilişkilendirildi. TDP-43 eksikliğinin insan ve fare endotel hücrelerinde benzer değişikliklere yol açtığı görüldü. Bu bulgular, TDP-43 eksikliğinin, nörodejeneratif hastalıklarda kan-beyin bariyerinin bozulmasına önemli bir katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.