Renal hücreli kanser tedavisinde yeni terapilerle neler değişti?

63 Paylaşım

Artan tedavi seçenekleri başarı oranlarında önemli farklar yarattı!
Renal hücreli kanser tedavisinde geçmiş yıllara göre önemli ilerlemeler sağlandığını söyleyen Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı öğretim üyesi Doç. Dr. Gamze Gököz Doğu, “Hedefe yönelik ajanlardan önce bu alanda sitokin bazlı tedaviler kullanılıyordu ve elde edilen objektif yanıt oranları %5-27 aralığında iken hastalığın moleküler biyolojisinin daha iyi anlaşılmasıyla hem tedavi seçenekleri hem de tedavi başarısı önemli oranda arttı” dedi.

Renal hücreli kanser tedavisinde son yıllarda yaşanan gelişmelerle ilgili sorularımızı yanıtlayan Doç. Dr. Gamze Gököz Doğu, gelişen tedavi konseptleri ve kullanıma giren yeni nesil ajanları hakkında değerlendirmelerde bulundu.

ONCOLife: Böbrek kanserlerinin toplumda görülme sıklığı nedir? Genel özellikleri hakkında neler söyleyebilirsiniz?

Doç. Dr. Doğu: Renal hücreli kanser olarak da adlandırdığımız böbrek kanserleri, tüm kanserlerin yaklaşık %2-3’ünü oluşturmaktadır. Son 65 yılda ise literatürde yıllık görülme sıklığında yaklaşık %2’lik bir artıştan bahsedilmekte ve erkeklerde 1.6:1 oranında daha sık görülmektedir. Tanı için median yaş 65 olarak bildirilmektedir. Böbrekte görülen tümörlerin yaklaşık %90 kadarını renal hücreli kanserler oluşturmaktadır.

Renal hücreli karsinom tedavisinde sağkalım oranı on yılda üçe katlandı

Renal hücreli kanser ailesi tek bir üyeden oluşmaz; içinde klinik ve patolojik olarak farklı özellikler gösteren alt gruplar yer alır. En sık görülen ve vakaların %75 kadarını oluşturan alt grup, berrak hücreli dediğimiz sınıftır. Papiller (%15), kromofob (%5), onkositoma (%5) gibi diğer histopatolojik alt gruplar ise daha az gözlenmektedir.

bobrek-kanser-gsk2 Etiyolojik risk faktörleri içinde en çok üzerinde durulan faktörler sigara, obezite, analjezik kullanımı, sanayide kullanılan kadmiyum gibi bazı maddelere maruziyet sayılabilir. Ayrıca son dönem böbrek yetmezliği olup diyaliz tedavisi olan ve edinilmiş renal kistik hastalığı tespit edilen hastalarda da RHK gelişme riskinin arttığına dair veriler de mevcuttur. Herediter risk faktörü olarak öne çıkan ise VHL (von Hippel-Lindau) gen mutasyonudur.

Bu alanda erken teşhis için özel tanı protokolleri var mı?

Doç. Dr. Doğu: Günümüzde sık görülen ve erken dönemde teşhis edilip tedavi edildiğinde sağkalımı uzattığı çalışmalarla gösterilen bazı kanserler için rutin tarama programları uygulanmaktadır. RHK, meme kanseri, kolorektal kanserler veya akciğer kanserine nazaran daha nadir görülmekte ve halen önerilen herhangi bir tarama programı söz konusu değildir. Vakaların çoğu rastlantısal olarak görüntüleme yöntemleriyle tesbit edilmektedir. Genelde şikayete neden olduğu zaman tümör çok büyük boyutlara ulaşmıştır veya metastaz yapmıştır.

Böbrek bölgesinde kitle ve ağrı, kanlı idrar gibi böbrek kanseriyle ilişkili olabilecek şikayetler yanında diğer kanserlerde de gelişebilen iştahsızlık, halsizlik, kilo kaybı, tekrarlayan ateş gibi belirtiler de olabilir. Tanı konduğu zaman vakaların %45 kadarı lokal- erken evrede, %25’i lokal ileri evrede, %30 kadarı ise metastatik evrededir. Klinik şüphe varlığında ultrason (USG), bilgisayarlı tomografi(BT) ve manyetik rezonans görüntüleme(MRG) teknikleri bireysel olarak hastalarda kullanılmaktadır.

Erken evre böbrek kanserinde tedavi yaklaşımı nasıl olmalıdır?

Doç. Dr. Doğu: Erken evrede standart yaklaşım cerrahidir. Radikal nefrektomi veya nefron koruyucu yaklaşımlar vaka bazında değerlendirilmelidir. Günümüzde lenf nodu diseksiyonu önerilmemektedir. EORTC 30881 (European Organization for Research and Treatment of Cancer) çalışmasına göre sağkalım üzerine herhangi bir katkı sağlamamakta… Erken evre lokal hastalıkta cerrahi sonrasında, şu ana kadar yararlı olduğu ispatlanan ve pratiğimize yansıyan herhangi bir tedavi modalitesi (kemoterapi, radyoterapi, interferon gibi) bulunmamaktadır. Cerrahi sonrası hastaların 1/3’ünde nüks gelişmekte; bu yüzden NCCN kılavuzu cerrahi sonrasında ilk 2 yıl 6 ayda bir, sonrasında yıllık kontrollerle takip önermektedir. Kontrollerde fizik muayene, hemogram ve biyokimyasal analizlerle batın±pelvik, toraks görüntüleme yapılmasını önermektedir.

İleri evre hastalar için yeni tedaviler var mı, başarı oranları nedir?

Doç. Dr. Doğu: İleri evre hastalıkta cerrahi seçilmiş hastalarda uygulanmaktadır. Faz III çalışmada tek başına interferona göre cerrahi sonrası interferon tedavisi ile cerrahi kolunda sağkalımda uzama tesbit edilmiştir (13.6 ay vs 7.8 ay). Seçilmiş hastalarda, özellikle izole akciğer metastazı olan, performansı iyi olan, iyi prognostik faktörlere sahip olan hastalarda sonuçlar daha yüz güldürücü olup, ileri evrede bu hasta grubunda cerrahiyi düşünmek gerekir. Metastatik RHK tedaviye en dirençli tümörlerden biridir. Klasik sitotoksik kemoterapinin RHK’da antitümoral aktivitesi çok azdır.

Kanserle savaşta yeni tedavilerle hayatta kalma oranı iki kat arttı

Hedefe yönelik tedavilerden önceki dönemde, ilk sıra tedavide sitokin bazlı (interferon ve/veya interlökin) kullanılmaktaydı ve elde edilen objektif yanıt oranı %5-27 arasında değişmekteydi. Ciddi yan etki profiline de sahip olan bu ajanlar, ancak bazı hastalarda etkili olabiliyor ve uzun süreli yanıt oranı oldukça düşüktür. RHK’in moleküler biyolojisi son yıllarda daha iyi anlaşıldı ve böylece hedef alınabilecek moleküler yol belirlendi.

RHK tedavisi son yıllarda dramatik olarak değişmiş ve değişmeye devam ediyor. VHL geninin de regülasyonunda rol aldığı anjiyogenez ile ilişkili büyüme faktörlerinin RHK için önemli olduğu gösterilmiştir. Vasküler endoteliyal büyüme faktörü (VEGF – vascular endothelial growth factor) ve platelet kökenli büyüme faktörü (PDGF – platelet derived growth factor) gibi sitokinler ve mTOR (mammalian target of rapamycin) gibi sinyal yolakları RHK’de önemli yere sahiptirler. Bu nedenle RHK tedavisinde bu hedeflerin inhibisyonuna yönelik tedaviler günümüzde öne çıkmaktadır.

Bu gelişmelerle birlikte artık elimizde FDA tarafından onaylanan farklı seçeneklerimiz var. Muti-kinaz inhibitörü olarak bilinen ve tirozin kinazın yanı sıra birçok reseptörü de inhibe ederek etki eden ve hedefe yönelik tedavi ilaçları olarak bilinen grupta toplam 6 ayrı seçeneğimiz bulunmaktadır. Şu an için FDA onayı olan tirozin kinaz inhibitörlerinden(TKİ) sunitinib, VEGFR-1-2-3, PDGFR-α ve ß,c-kit, FLT-3, CSF-1R, RET inhibisyonu yaparken; sorafenib VEGFR-1-2-3, PDGFR-ß, , FLT-3, c-kit, RET inhibisyonu yapar. Pazopanib VEGFR-1-2-3, PDGFR-α ve ß,c-kit inhibisyonunu hedeflerken, axitinib daha selektif olarak VEGFR-1-2-3 inhibisyonu yapmakta. Axitinib dışında diğerlerine direk erişebiliyoruz.

İlk sıra tedavi seçiminde NCCN kılavuzu sunitinib, pazopanib, bevacizumab-interferon, seçilmiş hastalarda yüksek doz IL-2, sorafenib, kötü risk grubunda temsirolimusu önermektedir. İkinci sırada ise; ilk sırada sitokin tedavisi aldıysa sonrasında Axitinib, sorafenib, sunitinib, pazopanib gibi TKİ öncelikle düşünülmelidir. İlk sırada TKI tedavisi kullanılan hastalarda ikinci sırada axitinib, m-TOR inhibitörü olan everolimus öncelikle önerilmekle beraber diğer seçenekler TKİ, bevacizumab, temsirolimus olarak sıralanmaktadır.

İlk sırada faz III çalışması olan TKİ arasında sunitinib, pazopanib yer alıyor. Faz III çalışmada Sunitinib ile IFN- α karşılaştırıldı ve güncellenen sonuçlara göre 26.4 vs 21.8 aylık median genel sağkalım avantajı elde edildi. Progresyonsuz sağkalımda (PFS) 11 aya 5 aylık yine sunitinib kolunda üstünlük sağlandı. Pazopanibin onay aldığı faz III çalışmasında ise ilk sırada bir tedavi almayan veya sitokin tedavisi alan hastalar plasebo veya pazopanibe randomize edilmişti. PFS anlamlı olarak pazopanib kolunda tüm grupta olduğu kadar, daha önce tedavi alan-almayan alt gruplarda da üstündü. (median, PFS 9.2 vs 4.2 ay). İlk sırada bildirilen diğer faz III çalışma da bevacizumab- interferon çalışmasıydı. AVOREN çalışmasında progresyonsuz sağkalım avantajı kombine kolda bildirilirken, genel sağkalım avantajı gösterilemedi.

Hangi TKİ kullanalım sorusunun yanıtı için yapılan COMPARZ çalışmasında sunitinib ve pazopanib karşılaştırıldı ve iki ajan etkinlik açısından benzer bulunurken, pazopanib daha iyi tolere edildi. RHK tedavisinde yeni ilaçlarla ilgili çalışmalar hızla devam ediyor. Bu çalışmaların sonuçları olgunlaştıkça tedavi seçenekleri daha da artacak gibi görünüyor.

Tedavi protokolünün seçiminde nelere dikkat edilmeli?

Doç. Dr. Doğu: Tedavi kararı vermeden önce prognostik modellerle hastanın riskini hesaplamak önemli olabilir. En sık kullanılan model Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) tarafından önerilen modeldir. Hastanın performansı, metastatik oluncaya kadar geçen sürenin 1 yıldan az olup olmadığı, düzeltilmiş kalsiyum düzeyi, serum LDH (Laktat dehidrogenaz) seviyesi, metastatik organ sayısı ilk modelde kullanıldı. Daha sonra bu modele anemi varlığı, nötrofil ve trombosit sayısı gibi farklı parametrelerin ilavesi ile farklı modeller oluşturuldu.

Hangi model olursa olsun hastanın riskini belirlemek hem sağkalımı öngörme hem de tedaviyi yönlendirmede bizim için önem taşımaktadır. Bu modellerle yapılan son bir çalışmada, iyi riskli grupta henüz median sağkalıma ulaşılamamışken, orta riskli grupta 27 ay, kötü risk grubunda ise 8.8 aylık median bir sağkalım verisi bildirildi. Kötü risk grubunda m-TOR inhibitörü olan Temsirolimus 3.6 aylık median sağkalım avantajı sağladı ve onay aldı. Bu yüzden başlangıçta hastanın riskini hesaplamak tedavi kararında önemli olabilir; kötü risk grubunda m-TOR inhibitörleri kullanılabilir.

Ayrıca ardışık kullanımla ilgili çalışmaların ilk sonuçlarına göre, tirozin kinaz inhibisyonun başka bir ajanla devam ettirilmesinin, yani ardışık kullanımın avantajlı olabileceğini gösterdi. Bir TKİ ile progresyon olduğunda şu an biz m-TOR inhibitörü kullanıyoruz. Yakın gelecekte belki bu seçenekler genişleyecektir. İşin bir de maddi boyutu var, sağlık otoritelerinin yaklaşımı da bu konuda belirleyici olacaktır.

Tedavi görenlerde en sık karşılaşılan sorunlar nelerdir?

Doç. Dr. Doğu: Hastaların karşılaştığı yan etkileri iyi yönetmek, yakın takip etmek son derece önemlidir. TKİ hedefe yönelik olsalar da çok farklı yan etkilerle karşımıza çıkıyor. İshal ve hipertansiyon gibi grup etkisi olabilecek yan etkilerle sıklıkla karşılaşıyoruz. Birçok yolağı inhibe etmek bazı ek toksisiteleri de beraberinde getirebiliyor. Örneğin sunitinib kullanan hastalarda ciddi anemi, hipotiroidi gibi yan etkileri tesbit ederken, pazopanib kullanan hastalarda bunları deneyimlemedik.

Tedavide multi-disipliner yaklaşımın yeri nedir, başarıyı ne kadar etkiliyor?

Doç. Dr. Doğu: Metastatik RHK tedavisini ve takibini tıbbi onkologlar yapmalı. Kullanılan hedefe yönelik tüm ilaçları sadece tıbbi onkolog yazabilir. Multidisipliner konseyler bu diyaloğu daha artıracaktır. Biz kendi merkezimizde üro-onkoloji konseyi yapıyoruz. Ama bazı merkezlerde ben yaptım oldu mantığıyla bu hastaların tıbbi onkoloğa yönlendirilmediğini duyuyoruz. Bu büyük bir problemdir. Diyalog ve bilgi alışverişinin bir şekilde disiplinler arasında sağlanması gerekir.