Dabigatranın antidotu hakkında önemli gelişmeler

Kategori: Farmasötik / İlaçlar, Kardiyoloji Print

1 Paylaşım

Amerikan Kalp Derneği’nin 2013 Kongresi bilimsel oturumlarında sunulan ve sağlıklı gönüllülerle yapılan ilk klinik çalışmadan elde edilen bulgular, dabigatran kaynaklı antikoagülasyonu hızlı, eksiksiz ve kalıcı bir şekilde tersine çevirme özelliğine sahip özel bir antidot olarak Antikor Fragmanının (FAB) potansiyelini gösterdi.¹ Konuyla ilgili Boehringer Ingelheim firması tarafından yayımlanan basın açıklamasına göre, klinik çalışma sonuçları, dabigatrana spesifik antikor fragmanının Pradaxa’nın içeriğindeki dabigatran kaynaklı antikoagülasyonu hızlı, eksiksiz ve kalıcı bir şekilde tersine çevirdiğini gösterdi. Buna göre, Dabigatran kaynaklı antikogülasyonun antidotu konusunda 145 sağlıklı gönüllünün katıldığı ilk çalışmadan elde edilen sonuçlar olumlu.¹ Araştırma amaçlı antidot, yoğun bakımda çalışan hekimler için mevcut olan panzehir seçeneklerinin çeşitliliğini daha da genişletme amacı taşımaktadır. Pradaxa (dabigatran eteksilat) klinik çalışmalarda gösterildiği ve gerçek yaşam gözlemleriyle doğrulandığı üzere, olumlu bir güvenlik ve etkinlik profiline sahip.

bohringer_logo Boehringer Ingelheim’ın Kıdemli Medikal Departman Başkan Yardımcısı Profesör Klaus Dugi, dabigatrana özel bir antidot olarak antikor fragmanını araştıran klinik çalışmadan elde edilen bu ilk bulguların ümit verici olduğunu belirtti. Prof. Dugi, “Boehringer Ingelheim atriyal fibrilasyonlu hastalara uygulanan ilk yeni oral antikoagülasyon tedavisiyle alandaki liderliğini sürdürmektedir. Bilimsel yeniliklere ilişkin gösterdiğimiz kararlılığın bir adımı olarak, Pradaxa tedavisi alan hastaların bakımını daha da iyileştirmek amacıyla araştırmalar yapmaya devam ediyor ve klinik uygulamada mevcut panzehir seçeneklerini artırıyoruz”dedi.

Varfarin (coumadin) nedir? Ne için kullanılır, yan etkileri nelerdir?

Boehringer Ingelheim, nadir görülen bazı yoğun bakım durumlarında hekimlerin mevcut panzehir seçeneklerini artırmak için bu antidotu geliştirmiştir ve önümüzdeki yıl araştırmanın hastaları kapsayan bir sonraki aşamasına geçmeyi planlamaktadır. Antikoagülasyon tedavisinin şart olduğu atriyal fibrilasyonlu hastalarda tedavinin birincil amacı, inmenin önlenmesidir.15,16 Kanama riskinde artış tüm antikoagülan tedavilerinin bilinen olası bir yan etkisidir.17 Yeni bir oral antikoagülan tedavisini etkisiz hale getirmek için klinik uygulamada onaylanmış ya da kullanılan özel bir antidot olmamasına rağmen Pradaxa tedavisi alan hastalar için şu anda acil bir durumda kanamayı yönetecek veya antikoagülan etkisini tersine çevirecek çeşitli önlemler bulunmaktadır.18,19,20 Önemli bir çalışma olan RE-LY çalışmasında bu konuyla ilgili yapılan bir alt analiz, hastaların Pradaxa ile majör kanama sonrasında varfarine kıyasla daha iyi sağkalım prognozuna sahip olduğunu ve yoğun bakımda daha kısa süre kaldığını göstermiştir.21 Pradaxa’ya yönelik özel bir antidot geliştirilmesinin klinik uygulamada hekimlerin mevcut olan panzehir seçeneklerinin çeşitliliğini daha da artırması beklenmektedir.

paradaxa-dabigatran Pradaxa’nın ruhsatlı endikasyonlarındaki etkinlik ve güvenliliği kapsamlı bir klinik çalışma programıyla belgelenmiş olup, 2-12 bugüne kadar 100’ü aşkın ülkede ruhsatlandırma onayı almasıyla sonuçlanmıştır.22 Pradaxa’nın bu olumlu etkinlik-güvenlilik profili Avrupa Tıp Ajansı (EMEA) ve ABD İlaç ve Gıda İdaresi (FDA) gibi ruhsatlandırma kurumlarının yaptığı güvenlilik değerlendirmeleriyle desteklenmiştir.13,14 Pradaxa ile elde edilen klinik deneyim artarak devam etmekte olup, bugüne kadarki tüm ruhsatlı endikasyonlarda 2 milyon hasta yılına denk gelen bu deneyim Pradaxa’nın önde gelen yeni bir oral antikoagülan olduğunu destekleyici niteliktedir.23

Pradaxa (dabigatran eteksilat) Hakkında
Pradaxa’nın (dabigatran eteksilat) klinik deneyimi dünya çapındaki tüm ruhsatlı endikasyonlarda 2 milyon hasta yılının üzerine çıkarak, diğer yeni oral antikoagülanların üzerindedir.22 Pradaxa 5 yılı aşkın bir süredir piyasada olup 100’ü aşkın ülkede onaylanmıştır.21 Pradaxa’nın mevcut onaylı endikasyonları şunlardır:20
•   Valvüler olmayan atriyal fibrilasyon (AF) ve inme riski faktörlerinden birini taşıyan hastalarda inme ve sistemik embolinin önlenmesi
•   Elektif total kalça replasman cerrahisi uygulanan hastalarda venöz tromboembolik olaylardan birincil korunma
•   Elektif total diz replasman cerrahisi uygulanan hastalarda venöz tromboembolik olaylardan birincil korunma

Haziran 2013 tarihinde Boehringer Ingelheim ruhsatlandırma kurumlarına Pradaxa için aşağıdaki endikasyonlara yönelik olarak yeni başvuruda bulunmaya başlamıştır:22
• Akut derin ven trombozu (DVT) ve/veya pulmoner emboli (PE) tedavisi ve buna bağlı ölümlerin önlenmesi
• Tekrarlayan derin ven trombozu (DVT) ve/veya pulmoner emboli (PE) tedavisi ve buna bağlı ölümlerin önlenmesi
Önemli Bilgi: Pradaxa akut tekrarlayan DVT ve/veya PE tedavisi veya önlenmesinde henüz onaylanmamıştır.20

Direkt trombin inhibitörü (DTİ) olan Pradaxa, akut ve kronik tromboembolik hastalıkların önlenmesi ve tedavisine ilişkin önemli bir tıbbi gereksinimi karşılamayı hedefleyerek, piyasaya sürülen yeni direkt oral antikoagülan jenerasyonu içerisinde büyük oranda kabul gören ilk ilaçtır.20,23 Özellikle pıhtı (trombus) oluşumundan sorumlu süreçteki en önemli enzim olan trombinin etkisini bloke ederek güçlü antitrombotik etkiler gösterir.24 Farklı koagülasyon faktörleriyle değişken bir şekilde etki gösteren K vitamini antagonistlerinin tersine, Pradaxa’nın diğer ilaçlar ile etkileşim oranı düşüktür; ilaç-besin etkileşimi olmaksızın, rutin koagülasyon izlemine veya doz ayarına gerek kalmadan etkili, öngörülebilir ve tekrarlanabilir antikoagülasyon sağlar.22,25

Referanslar:
1.   Glund S, et al. A Specific Antidote for Dabigatran: Immediate, Complete and Sustained Reversal of Dabigatran Induced Anticoagulation in Healthy Male Volunteers. Oral presentation #17765 on Monday 18 November 2013 at the American Heart Association’s Scientific Sessions, Dallas, Texas, USA.
2.   Eriksson BI. et al. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet. 2007;370:949–56.
3.   Eriksson BI. et al. Oral dabigatran versus enoxaparin for thromboprophylaxis after primary total hip arthroplasty (RE-NOVATE II*). A randomised, doubleblind, non-inferiority trial. Thromb Haemost. 2011;105(4):721-9.
4.   Eriksson BI. et al. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost. 2007;5:2178–85.
5.   Ginsberg JS. et al.Oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate vs North American enoxaparin regimen for prevention of venous thromboembolism after knee arthroplasty surgery. J Arthoplasty. 2009;24(1)1–9.
6.   Schulman S. et al. Dabigatran versus warfarin in the Treatment of Acute Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2009;361:2342–52.
7.   Schulman S. et al. A Randomized Trial of Dabigatran Versus Warfarin in the Treatment of Acute Venous Thromboembolism (RE-COVER II). Oral presentation from Session 332: Antithrombotic Therapy 1. Presented on 12 December at the American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting 2011.
8.   Schulman S. et al. Extended Use of Dabigatran, Warfarin or Placebo in Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2013;368:709–18.
9.   Connolly SJ. et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139-51.
10.   Connolly SJ. et al. Newly identified events in the RE-LY® trial. N Engl J Med. 2010;363:1875-6.
11.   Ezekowitz M, et al. RE-LY and RELY-ABLE: Long-term Follow-up of Patients With Non-valvular Atrial Fibrillation Receiving Dabigatran Etexilate for Up to 6.7 Years. Oral presentation #10684 on Monday 18 November 2013 at the American Heart Association’s Scientific Sessions, Dallas, Texas, USA.
12.   Oldgren J. et al. Dabigatran vs. placebo in patients with acute coronary syndromes on dual antiplatelet therapy: a randomized, double-blind, phase II trial. Eur Heart J. 2011;32:2781-9.
13.   European Medicines Agency Press release – 25 May 2012: EMA/337406/2012. European Medicines Agency updates patient and prescriber information for Pradaxa. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2012/05/news_detail_001518.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1 Last accessed 13 November 2013.
14.   FDA Drug Safety Communication: Update on the risk for serious bleeding events with the anticoagulant Pradaxa (dabigatran) – 2 November 2012 http://www.fda.gov/Drugs/drugsafety/ucm326580.htm Last accessed 13 November 2013.
15.   Marini C, et al. From a Population-Based Study Contribution of Atrial Fibrillation to Incidence and Outcome of Ischemic Stroke: Results From a Population-Based Study. Stroke. 2005;36:1115-9.
16.   Aguilar MI, Hart R. Oral anticoagulants for preventing stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation and no previous history of stroke or transient ischemic attacks. Cochrane Database of Syst Rev. 2005;(3):CD001927.
17.   Levine MN, et al. Hemorrhagic complications of anticoagulant treatment. Chest. 2001;119(1,Suppl.):108S–21S.
18.   Siegal DM, Cuker A, et al. Reversal of novel oral anticoagulants in patients with major bleeding. J Thromb Thrombolysis. 2013;35:391–8.
19.   Kaatz S, et al. Guidance on the emergent reversal of oral thrombin and factor Xa inhibitors. Am J Hematol. 2012;87(Suppl.1):S141–5.
20.   Pradaxa® European Summary of Product Characteristics 2013.
21.   Majeed A, et al. Management and outcomes of major bleeding during treatment with dabigatran or warfarin. Circulation. 2013; published online before print September 30 2013, doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.113.00233
22.   Boehringer Ingelheim data on file
23.   Stangier J. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate. Clin Pharmacokinet. 2008;47(5):285–95.
24.   Di Nisio M, et al. Direct thrombin inhibitors. N Engl J Med. 2005;353:1028–40.
25.   Stangier J, et al. Pharmacokinetic Profile of the Oral Direct Thrombin Inhibitor Dabagitran Etexilate in Healthy Volunteers and Patients Undergoing Total Hip Replacement. J Clin Pharmacol. 2005;45:555–63.