Multipl Miyelom nedir? Yeni nesil ilaçlar tedavi başarısını nasıl etkiledi?

17 Mart 2017 | 19 Ocak 2023 | Kategori: Kanser, Onkoloji Print

1K Paylaşım

Multipl miyelom hastalığının bağışıklık sistemindeki plazma hücrelerinden köken alan bir kemik iliği kanseri olduğunu ve özellikle ileri yaşlardaki kişilerde daha sık görüldüğünü söyleyen Prof. Dr. Seçkin Çağırgan, multipl miyelom hastalığının ortanca görülme yaşının 65-70 civarı olduğunu belirtti. Multipl miyelom hastalarının oldukça değişik bulgular ile farklı uzmanlık alanlarında tanı alabildiğini dile getiren Prof. Dr. Çağırgan, bunlar arasında ‘açıklanamayan anemi, kemik ağrıları, böbrek yetmezliği, kalsiyum yüksekliği, sık geçirilen infeksiyonlar’ bulunduğunu söyledi. Belirtilerin doğru analizi ile hastalığa erken evrede teşhi konulabildiğini ve bunun tedavi başarısı yükselttiğini belirten Prof. Dr. Çağırgan, son yıllarda kullanıma giren yeni nesil ilaçlarla tedavi başarınını ciddi oranda arttığını dile getirdi.

Hedefe yönelik tedavilerin Multipl miyelom tedavisinde önemli bir yere sahip olduğunu söyleyen Prof. Dr. Seçkin Çağırgan, hastalığın tanı ve tedavisinde en çok merak edilen konularla ilgili sorularımızı yanıtladı:

1. Multipl Miyelom nedir? Nasıl bir hastalıktır?

Multipl miyelom bağışıklık sisteminin önemli bir öğesi olan plazma hücrelerinden köken alan bir kemik iliği kanseridir. İleri yaşlarda daha sık görülür; ortanca görülme yaşı 65-70’dir ve 40 yaş altında görülmesi oldukça nadirdir. Miyelom hastaları oldukça değişik bulgular ile farklı uzmanlık alanlarında tanılanabilir. Hastaların hemen hepsinde değişik düzeylerde bulunan anemiye en sık eşlik eden semptom, yaygın osteoporoz, litik kemik lezyonları ile karakterize kemik hastalığının yarattığı ağrılardır.

Bu kemik hastalığı ile ilişkili olarak sıklıkla vertebralarda, kostalarda spontan fraktürler gelişebilir; hasta ortopedi kliniğinde karşımıza çıkabilir. Miyelomda diğer önemli bir hedef organ böbreklerdir. Çoğunlukla myelom proteinleri ile ilişkili olarak akut veya kronik böbrek yetmezliği gelişebilir ve hasta karşımıza nefroloji kliniğinde çıkabilir. Normal immünglobulin üretiminde eksikliğe yol açarak bağışıklık sisteminde baskılanmaya yol açar; bunun sonucu sık gelişen ve ciddi olabilen infeksiyonlardır. Özellikle pnömoniler sık görülür ve yaşamı tehdit edebilir; göğüs hastalıkları kliniğinde hastaya tanı konulabilir.

Transplantasyona uygun olmayan Miyelom hastalar için yeni tedaviler

Hastaların bir kısmında da myelom hücreleri kemik iliği dışında organize olarak plazmasitom adı verilen yumuşak doku kitleleri oluşturabilir, vücudun hemen her yerinde ortaya çıkabilir. Ne yazık ki bu kadar semptom çeşitliliğine ve tanısal sürecin komplike olmamasına karşın hastaların önemli bir bölümünde tanı gecikmiş olarak konulur. Açıklanamayan anemisi, kemik ağrıları, böbrek yetmezliği, kalsiyum yüksekliği, sık geçirilen infeksiyonları veya bunların birliktelikleri olan hastalarda miyelom ayırıcı tanıda düşünülürse teşhise ulaşmak için öncelikle bir serum protein elektroforezi yapılması genellikle tanıyı kolaylaştırır. Kemik iliği aspirasyon ve biopsisi ile tanı kesinleştirilebilir.

2. Son 10 yılı değerlendirdiğinizde Multipl Miyelom tanı ve tedavisinde ne gibi önemli gelişmeler oldu?

Son 10 yılda miyelom alanında hem hastalığın patogenezinin anlaşılmasında hem de tedavisinde gerçekten çok önemli gelişmeler yaşandı. Aslında özellikle tedavi alanındaki gelişmeleri bir 10 yıl daha öncesine alıp değerlendirmek daha doğru olacaktır. 1990’lı yılların sonuna kadar, 1950’li yıllarda melfalan / prednizolon kombinasyonu ile başlayan myelom tedavisinde uzun yıllar boyunca sonuca yansıyan önemli bir değişim olmamıştır.

Farklı ajanlar ile kombinasyonlar yanıt ve yaşam sürelerinde anlamlı bir farklılık yaratamamıştı. Bu ajanlar ile tedavi ile hastaların yaklaşık yarısında kısmi yanıtlar alınır, ortanca 12 aylık bir yanıt süresinden sonra progresyon gelişen hastalarda yeni bir yanıt sağlanması pek mümkün olmaz ve ortanca 3 yıl içinde hastalar yaşamını kaybederdi. Ve bu süreç genellikle yaşam kalitesinin ileri derecede bozulması ile paralel gelişir, hastalar şiddetli kemik ağrıları, fraktürler, ilerleyici böbrek yetmezliği ve infeksiyonlar eşliğinde yaşamlarını kaybederdi.

Böbrek yetmezliği nedir? Neden olur? Belirtileri ve tedavisi

Miyelom tedavisinde ilk önemli gelişme 65 yaş altı ve performansı uygun yeni tanı hastalarda kısa süreli bir kemoterapi ile tümör yükünü azalttıktan sonra otolog hematopoetik kök hücre nakli uygulamasının geleneksel kemoterapiye göre hem progresyonsuz, hem de toplam yaşam süresini uzattığını gösteren Fransız Myelom Çalışma Grubu’nun 1996 yılında yayınlanan çalışması ile olmuştur. Bu hasta grubunda bundan sonra otolog kök hücre nakli standart tedavi yaklaşımı olmuştur ve halen standart tedavi yaklaşımı olarak kabul edilmektedir.

Otolog kök hücre nakli ile kısmi yanıt yerine hastaların bir bölümünde tam yanıt sağlanır olmuş; tam yanıtın daha uzun progresyonsuz, daha uzun ve kaliteli toplam yaşam süresine yol açtığının gösterilmesi ile bundan sonra miyelom hastalarında tedavinin amacı tam yanıt sağlanması yönünde olmuştur.

Son yıllarda miyelom tedavisinde önemli gelişmeler yaşandı!

2000’li yılların başlarından itibaren günümüze miyelom tedavisinde başdöndürücü artan bir ivme ile yapılan klinik çalışmalar ile kullanıma giren çok sayıda yeni ajan miyelom tedavisinde önemli değişimler yaratmıştır. Güncel miyelom tedavisinde yer alan ajanlar molekül yapıları ve etki mekanizmaları ile başlıca 3 grupta yer alır. Proteozom inhibitörleri, İMiD olarak tanımlanan immunomodülatör ilaçlar ve monoklonal antikorlar.

Multiple miyelomda güncel tedavi seçenekleri ve hastalık yönetimi

İlk gelişme 1999-2000’de geçmişte kötü hatıraları olan Talidomid’in güçlü bir antimiyelom etkinliğinin olduğunun gösterilmesi idi. Ardışık olarak proteozom inhibitörlerinin ilk üyesi Bortezomib ile miyelom tedavisinde yeni bir dönem başlamıştır. Son 10 yılda talidomidin bir türevi olan daha potent İMiD lenalidomid, sonrasında da pomalidomid; proteozom inhibitörü olarak karfilzomib ve oral proteozom inhibitörü iksazomib; monoklonal antikor olarak daratumumab ve elotuzumab myelomda etkinliği gösterilen ve onay alan ajanlardır. Günümüzde en etkili kombinasyonlar bir proteozom inhibitörü ile bir İMid’in deksametazon ile kombinasyonundan oluşmaktadır.

3. Son yıllarda çığır açan yeni moleküller Amerika ve Avrupa’da ruhsatlandı. Bu yeni moleküllerin katkıları ile ilgili ne düşünüyorsunuz?

Yukarıda belirttiğim proteozom inhibitörleri ve İMiD’ler myelom için çığır açan moleküller olarak tanımlanabilir. Myelom halen günümüzde inkürabl, yani tam olarak yok edilemeyen bir hastalıktır. Nüksler ile giden bir hastalık. Bu yeni ajanlar ile geçmişte 1 – 2 nüks söz konusu iken, günümüzde 3 veya daha fazla nükslerin varlığı söz konusudur ve her yeni nükste farklı bir ajan veya kombinasyonla yanıt elde edebilme olasılığı vardır.

Miyelom tedavisinde kullanılan yeni ilaç kombinasyonları

Yeni tanı ve otolog kök hücre nakline uygun hastalarda tedavi yaklaşımı, bir proteozom inhibitörü, bir İMiD ve deksametazondan oluşan 3’lü kombinasyon ile tümör yükünü azaltmak, ardından otolog kök hücre nakli uygulamaktır. Burada en sık kullanılan kombinasyonlar hastanın risk profiline göre bortezomib / talidomid / deksametazon, bortezomib / lenalidomid / deksametazon, karfilzomib / lenalidomid / deksametazon kombinasyonlarıdır. Alternatif olarak bortezomib / siklofosfamid / deksametazon ve lenalidomid / deksametazon da seçenek olarak kullanılabilir.

Bu kombinasyonlar ile indüksiyon tedavisi ve ardından otolog kök hücre nakli ile hastaların tamamına yakınında yanıt alınabilir. Bu ajanların devreye girmesi ile günümüzde tedavinin amacı daha kaliteli yanıtlar, daha yüksek oranda tam yanıt, çok iyi kısmi yanıt sağlayarak elde edilen yanıtın uzun süreli olmasını ve sonuçta yaşam süresinde de anlamlı bir uzamanın sağlanmasıdır.

Otolog kök hücre nakli sonrası yanıtın daha iyi duruma gelmesini sağlama amaçlı konsolidasyon tedavileri ve sonrasında elde edilen yanıtın devamlılığını sağlama amaçlı idame tedavileri de myelom tedavisinde günümüzde araştırılan yaklaşımlardır ve bu uygulamaların etkin olabileceğini gösteren çalışmalar vardır. Otolog kök hücre nakli için uygun olmayan yeni tanı yaşlı hastalarda da bu yeni ajanlar ile kombinasyonlarla (bortezomib / melfalan/deksa; talidomid/melfalan / deksa; lenalidomid / deksa) daha yüksek toplam ve tam yanıt, daha uzun progresyonsuz ve sağkalım mümkün olmuştur.

Yeni ajanların kullanıma girmesi ile 65 yaş altı hastalarda 2001-2005 yılları arasında %63 olan 5 yılda toplam sağkalım 2006-2010 yılları arasında %73’e, 65 yaş üstü hastalarda ise %31’den %56’ya yükselmiştir. Kısa zaman periyodunda bu çok önemli bir gelişmedir ve yeni ajanlar ile bu gelişmelerin devam etmesi beklenmektedir.

4. Hedefe yönelik tedaviler birçok kanser türünde gündemde; Multipl miyelomda hedefe yönelik tedaviler, gelişmeler ve faydaları nelerdir?

Hedefe yönelik tedaviler diğer kanser tedavilerinde olduğu gibi miyelomda da önemli gelişmelere yol açmıştır ve gelecekte de açmaya devam edecektir. Proteozom inhibitörleri ve İMidler de hedefe yönelik ajanlar olarak değerlendirilebilir. Ancak daha spesifik olarak myelom hücresi üzerindeki spesifik bir antijenik yapıya bağlanarak etkisini gösteren monoklonal antikorlar hedefe yönelik ajanlara daha iyi örnek olarak değerlendirilebilir. Myelomda son gelişmeler monoklonal antikorlar ile ilişkilidir.

Osteoporoz (kemik erimesi) nedir? Nedenleri, belirtileri ve tedavisi

Myelom hücreleri üzerindeki CD38’e bağlanarak onları yok eden ve myelomda tek başına etkinliği olduğu da gösterilen monoklonal antikor Daratumumab 2016 yılında en az 1 sıra tedavi almış nüks veya refrakter myelom hastalarında lenalidomid ve deksa ile kombinasyonunda lenalidomid ve deksadan anlamlı olarak daha yüksek toplam ve tam yanıt oranları ile daha uzun progresyonsuz yaşam süresi sağladığının gösterilmesi ile bu hasta grubu için FDA’den onay almıştır. Daratumumab / lenalidomid / deksa kombinasyonu bu hasta grubu için bugüne kadar elde edilen en yüksek tam ve toplam yanıt oranlarını sağlamıştır. Yanıt kalitesinde de belirgin bir iyileşme sağlamıştır.

Bu yeni ajanlar ile önümüzdeki dönemde myelomda tedavi hedefi minimal rezidüel hastalık negatifliğinin sağlandığı yanıtlar olacaktır. Bu durumun sağlandığı hastalarda çok daha uzun progresyonsuz yaşam sağlamak olası olacak; belki de bu hastaların bir kısmında da kür söz konusu olabilecektir. Yeni tanı hastalarda 3’lü kombinasyonlara daratumumab’ın eklemlendiği çalışmalar devam etmektedir ve olasılıkla bu hasta grubunda çok etkileyici sonuçlar söz konusu olacaktır. Tedavi maliyeti tüm hastaların tedaviye ulaşabilmelerini kısıtlıyor.