Metastatik meme kanserinde antianjiyojenik tedaviler

Metastatik meme kanserli hastalarda antianjiyojenik tedaviler konusunda bilgi veren Anadolu Sağlık Merkezi Medikal Onkoloji Bilim Dalı öğretim üyesi Prof. Dr. Necdet Üskent, yeni ajanların kullanım alanları ile ilgili bilgi Meme Kanseri Konferansı ve Ulusal Meme Kanseri Konsensus Toplantısı’nda yaptığı sunum:

Metastatik meme kanserinde antianjiyojenik tedaviler

Prof. Dr. Necdet Üskent, Anadolu Sağlık Merkezi, Medikal Onkoloji Bilim Dalı

1971 Yılında Folkman, deneysel olarak, tümörlerin büyümek için anjiojenik bir faktöre gereksinim gösterdiğini ispatladı.VEGF, tümör gelişiminin v: özellikle erken evresinde rol oynayan önemli bir anjio­jenik faktördü. Bunun yanında basic Fibroblast Growth Factor (bFGF), Transforming Growth Factor ßl (TGFß), Placental Growth Factor (PGF), Platelet-Derived Endot­helial Growth Factor (PDEGF) gibi büyüme faktörleri anjiogenezisin çeşitli kademelerinde görev alıyordu. Ancak VEGF ‘in diğer anjiojenik faktörler üzerindeki re­gulator görevi anlaşıldıktan sonra Anti-VEGF tedavileri gündeme geldi. Anti-VEGF bevacizumab’m metastatik kolon tümörlerindeki başarısı diğer solid tümörlerde de araştırılmasını sağladı. Bevacizumab sadece yeni damar oluşmasını engellemekle kalmıyor, aynı zamanda tümör içindeki anormal, kaotik ve hiperpermeabl olan damar ağını düzenliyor ve normalleştiriyordu. Böylece tümör içindeki yüksek intersitisiyal sıvı basıncını düşürerek ilaçların hedefe daha kolay ulaşmasını sağlıyordu.

Östrojen, östrojen reseptörü ve VEGF arasında kompleks bir ilişkinin olduğu son yıllarda farkedildi. Meme kanseri hücre dizilerinde, östrojenin VEGF ekspresyonunu arttırdığı gösterildi. VEGF’ in artışı, tümör büyümesini hem östrojene bağlı hem de östrojenden bağımsız bir otokrin mekanizma ile sağlıyordu. Bu preklinik çalışmalardan yola çıkarak, östrojen reseptö­rü ve VEGF’ in birlikte kombine olarak inhibisyonunu amaçlayan klinik çalışmalar düzenlendi. Tümörlerde, fulvestran-bevacizumab kombinasyonu kullanımı, her iki ajanın tek başına kullanımından daha fazla damar inhibisyonu sağladı.

Metastatik meme kanserinde, bevacizumab’ m et­kinliği ilk olarak Faz I/II çalışmalarda araştırıldı. Daha once antrasiklin ve/veya taksanlar ile tedavi edilmiş hastalarda bevacizumab üç ayrı doz uygulamasında kullanıldı: 3mg/kg (n=18), 10mg/kg (n=41) ve 20mg/ kg (n=16). Uygulama haftada iki kere hastalık ilerleyene kadar ya da maksimum onüç kere yapıldı. Bu çalışma­nın amacı, metastatik meme kanserinde tek ajan olarak bevacizumab’ m etkinlik ve güvenirliliğini göstermekti. Bevacizumab tedavisi gören 75 hastadan 7′ si (%9.3), objektif yanıt gösterdi. 1 hastada (% 1.3) tam yanıt alınır­ken 6 hastada (%8) kısmi yanıt alındı. Yanıtlar ortalama 5.5 ay sürdü. Ortalama sağkalım süresi 10.2 aydı. En fazîff görülmesi beklenen yan etkilerden hipertansiyon, proteinüri, tromboz ve kanama açısından çalışma kolla­rı arasında hiçbir fark gözlemlenmedi.

Kombine Tedaviler

Bevacizumab, Faz I/II çalışmalarda vinorelbin, dosetaksel, transtuzumab ve letrozol ile kombine kulla­nılarak etkinliği ve güvenirliliği gösterildi. Daha once antrasiklin ve / veya taksanlarm kullanıldığı hastalarda kapesitabinin etkinliği bilindiğinden, bir FazIII çalışma­da, bevacizumab ile kombinasyonu, tek başına kapesitabin ile karşılaştırıldı. Bu çalışmada, bevacizumabm tedaviye eklenmesi ile hastalıksız sağkalımda değişiklik gözlemlenmezken, tüm yanıtlarda %11 fark elde edildi (%19.8 vs.%9.1, p=0.001).

Bir başka çalışmada Sledge ve ark. HER2-Negatif metastatik meme kanserinde bevacizumab (15mg/kg) ile daha düşük dozda kapesitabin (1000mg/m² 2X1) kombinasyonunu kullandılar. Çalışma tasarımında, bi­rincil sonlanım noktası olarak ilerlemeye kadar geçen süre 4 ay ve üzeri olarak belirlenmişti. Çalışma sonun­da bu sure 5.7 ay olarak gözlemlendi. Bu çalışmanın alt grup analizleri, östrojen reseptörü pozitif olan hastalar­da ilerlemeye kadar geçen sürenin, östrojen reseptörü negatif olan hastalara göre 2 kat daha fazla olduğunu gösterdi (8.9 ay vs. 4.0 ay).

E2100 Çalışmasında, bevacizumab (lOmg/kg/ hafta-da bir), paklitaksel (90mg /m2/ haftada bir) kombinas­yonu ile tek başına paklitaksel karşılaştırıldı. Olguların %60’ı östrojen reseptör pozitif idi. Ortalama progresyonsuz sağkalım (PFS), kombinasyon kolunda anlam­lı olarak uzun bulundu (11.8 ay vs 5.9 ay, p<0.001). Bu ölçüde bir istatistiksel anlamlılık sadece trastuzumab tedavisi ile elde edilmiştir. Çalışmanın altgrup analiz­lerinde, daha önce adjuvant kemoterapi alan hastalar­da yararlılığın daha da fazla olduğu gösterildi. Adjuvan olarak taksan kullanmış olanlarda bevacizumab’m paklitaksel’e eklenmesi PFS’yi 3.0 dan 12.0 aya uzatı­yordu. Yanıt oranları da kombine kolda anlamlı derece­de yüksek bulundu ( %36.9 vs folli, p<0.001).

North Central Cancer Treatment Group (NCCTG), metastatik meme kanserli hastalarda dosetaksel + kapesitabin kombinasyonuna bevacizumab eklediklerinde %53 yanıt elde ettiklerini bildirdiler. Hastalık progresyonuna kadar geçen süre 8.4 aydı.

E2100 çalışmasının olumlu sonuçları başka randomize çalışmaların da başlatılmasına rehberlik etti. Bir randomize, çift kör, plasebo kontrollü Faz III çalışma olan AVADO çalışmasında bevacizumab- dosetaksel kombi­nasyonu metastatik meme kanseri hastalarda birincil tedavi olarak araştırıldı. Çalışma 3 kollu olarak dizayn edildi: birinci kolda dosetaksel 100mg/m2+ placebo, 3 haftada bir, diğer iki kolda ise, dosetaksel+ bevacizumab iki ayrı dozda (7.5mg/kg ve 15mg/kg), 3 haftada bir, kullanıldı. Bu çalışmanın ilk değerlendirmesinde yanıt­lar, bevacizumab 15mg/kg kolunda %63 olurken, diğer bevacizumab kolunda %55 ve dosetaksel+ plasebo ko­lunda %44 bulundu. Progresyosuz sağkalım, bevacizu­mab 15mg/kg kolunda 8.8 ay olurken diğer kollarda 8.7 ay ve 8.0 ay bulundu.

Halen devam etmekte olan FAZ III, randomize RIBBON-1 çalışmasında, daha önce tedavi görmemiş metastatik meme kanserli hastalarda bevacizumab 15 mg / kg+taksan, antrasiklin veya kapesitabin kombi­nasyonları ile tek başına kemoterapi kolu karşılaştırı­lıyor. AVEREL çalışması, HER-2 pozitif metastatik meme kanserli hastalarda dosetaksel+trastuzumab kombinas­yonu ile dosetaksel+trastuzumab+bevacizumab kombi­nasyonunu karşılaştırıyor.

Sonuç olarak, metastatik meme kanserli hastalarda bevacizumab+ kemoterapi kombinasyonlarının etkin­liği gösterilmiştir. Özellikle daha önce taksan bazlı ke­moterapi görmüş olan hastalarda taksan+ bevacizumab kombinasyonlarından daha fazla yarar sağlanmaktadır. Diğer tedavilerde olduğu gibi hasta seçimi önemli bir unsur olup en fazla yarar, hızlı ilerleyen, HER2-negatif ve semptomatik hastalarda elde edilmektedir.

Kaynaklar

1. Heinemann V. Review of bevacizumab in the treatment of metastatic breast cancer.European Journal of Cancer(Suppl).6:13-19,2 008-07-26
2. Sledge G. Safety and efficacy of capecitabine plus bevacizumab as first -line in metastatic breast cancer.j Clin. Oncol 2007;25(Suppll 18):1013
3. Marty M. Randomised phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel.M77001 study group.J Clin Oncol 2005;23:4265-74

YORUMUNUZ VAR MI?

Label

İsim*

Email*

Δ

Label

İsim*

Email*

Δ

0 Yorum

Inline Feedbacks

Tüm yorumları gör