Küçük hücreli dışı akciğer kanserinde hedefleyici tedaviler

385 Paylaşım

Akciğer kanserinin moleküler yapısı ve immünolojisi konusunda son yıllarda elde edilen yeni bilgilerle hastalığın tedavisi konusunda önemli gelişmeler sağlandığını söyleyen Ege Üniversite Tülay Aktaş Onkoloji Hastanesi, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı öğretim üyesi Prof. Dr. Dr. Erdem Göker, son yıllarda akciğer kanserinde hedefe yönelik tedaviler konusunda kapsamlı değerlendirmelerde bulundu. Prof. Dr. Dr. Erdem Göker’in ONCOLife için kaleme aldığı yazısını okurlarımızın dikkatine sunuyoruz:

Hem küçük hücreli dışı akciğer kanserinin (KHDAK) moleküler patogenezi hem de kanser immünolojisi konusunda elde edilen bilgiler, bu hastalığın tedavisinde yeni gelişmeleri getirmiştir. Özellikle günümüzde, epidermal growth faktör reseptörleri (EGFR) aracılıklı ileti yolaklarının, bu hastalıktaki öneminin anlaşılması ile tedavi modelleri yeniden şekillenmiştir. Bu yeniden şekillenmede en önemli rol, ileti yolaklarındaki iletiyi durduran tirozin kinaz inhibitörlerine (TKI) aittir. EGFR bağımlı tümör gelişimi ve bunun TKI ile baskılanması özellikle adenokanser histopatolojisindeki KHDAK hastalarında gösterilmiştir. KHDAK tanılı hastaların en azından üçte birine yakını, bu yeni tedavi yaklaşımlarını kullanabilmektedir. Akciğer adenokanserlerinde saptanan bir diğer onkojenik bozukluk ise ALK rearrengement’ıdır. ALK mutasyonuna özel olarak bu tümörleri hedefleyen bir ilaç geliştirilmiş ve klinik kullanıma girmiştir.⁽¹⁾

Akciğer kanserlerindeki bir diğer önemli gelişme ise, hastanın antikanser immun mekanizmalarının aktive edilerek tedavi olanağının ortaya konmasıdır. EGFR yolağını aktif hale getiren ve tümör progresyonuna yol açan temel neden EGFR gen mutasyonlarıdır. EGFR gen mutasyonu, akciğer adenokanserlerinde farklı biyolojik davranışa yol açmaktadır. Bu durum ‘oncogene addiction’ kriterini karşılamaktadır. EGFR gen kopya sayısının artışı veya EGFR proteinin artması gibi diğer anormallikler, hastalığı farklı biyolojiye çevirmekten ziyade, hastalığın progresyonunu hızlandırmaktadır. Dolayısıyla, mutasyon bulunmaması uzun süreli TKI yararının bulunmayacağının önemli bir göstergesidir. Mutasyon saptanmaksızın oluşan gerçek EGFR gen amplifikasyonu bu durumun tek istisnası olmakla birlikte çok nadir görülür.⁽²⁾

EGFR ileti yolağının tanımlanması ile çok sayıda antiEGFR molekülü geliştirilmiştir. Bunların arasında, KHDAK tedavisinde günümüzde kullanılan ilk jenerasyon reversibl TKI’lar olan Gefitinib ve Erlotinib ile Cetuximab gibi monoklonal antikorlar bulunmaktadır. KHDAK hastalarında bu ajanlarla yapılan erken dönem FazIII çalışmalarında, monoterapi olarak TKI kullanıldıklarında görülen yüksek aktivitelerinin, kemoterapötiklere eklendiklerinde göstermediklerini ve etkisiz kaldıkları saptanmıştır. Buna karşılık, antiEGFR monoklonal antikorların ise, tek başlarına kullanıldıklarında etkisizken, kemoterpi ile kombine edildiklerinde etkin olabilecekleri gösterilmiştir. Erken dönemde yapılan klinik çalışmalarda ortaya çıkan bu durum, en önemli kazanç olmuştur.^(2,3)

Daha sonraki yıllarda ise, moleküler tümör karakteristikleri ile EGFR TKI ilişkisi, EGFR geninin somatik mutasyonunun varlığı ve tedavi başarısındaki rolü tanımlanmıştır. EGFR geninin somatik mutasyon sıklığı, uzak doğulu hastalardaki KHDAK tümörlerindeki sıklığa göre batı toplumlarında daha az olarak %10-20 oranındadır. Tümörlerinde mutasyon saptanan hastalardaki temel histopatoloji, tipik olarak adenokanserdir. Bu hastaların büyük çoğunluğu hiç sigara içmemiştir ve göreceli daha az agresif seyreden bir klinik tabloya sahiptirler.

erdem-goker3 Erlotinib veya Gefitinib ile gerçekleştirilen iki önemli Faz III çalışmasının alt grup analizinde, EGFR gen kopye sayısının FISH yöntemiyle arttığı gösterilen tümörlere sahip, 2 veya daha çok hat kemoterapi görmüş hastaların, bu ajanlarla plasebo kullananlara göre daha fazla yarar sağladıkları gösterilmiştir. BR.21 çalışmasındaki pozitif sonuçlarla Erlotinib, Avrupa Birliği ülkelerinde en az bir hat kemoterapi gördükten sonra progrese olan KHDAK hastalarının tedavisinde kullanılma onayını ilk alan EGFR TKI olmuştur. Gefitinib ise, uzak doğu ülkelerindeki hastalarda gösterdiği yüksek aktivite nedeniyle bu ülkelerde kullanım onayı almıştır.^(2,3)

Daha sonraki Faz III çalışmalarda ise, EGFR TKI ile kemoterapi kombinasyonları, bir hat kemoterapi almış ve başarılı sonuç alınamamış hastalarda karşılaştırılmıştır. Bu çalışmalara ayrım yapılmadan tüm KHDAK hastaları alınmıştır. Diğer bazı Faz III çalışmalarda ise, EGFR gen mutasyonu saptanan hiç kemoterapi almamış hastalarda EGFR TKI etkinliği araştırılmıştır. Bu Faz III çalışmalarda, EGFR TKI ile daha önce hiçbir kemoterapi rejimi ile elde edilememiş olan, %60-70 civarlarında cevap ve 9-13 ay progresyonsuz sağkalım elde edilmiştir. Aynı zamanda hastaların yaşam kalitesinde önemli artışlar kazanılmıştır. Tümörleri wild-type EGFR içeren hastalar ise kemoterapiden daha fazla yarar görmüşlerdir.

hedefli-kanser-tedavi Bu çalışmalarla, aynı zamanda EGFR gen kopya sayısının EGFR TKI tedavisinin kemoterapiye üstünlüğünü öngörmede güvenilir olmadığı gösterilmiştir. Yapılan bu faz III çalışmaları ile, hem Gefitinib hem de Erlotinib, AB ülkelerinde, EGFR somatik gen mutasyonu bulunan KHDAK hastalarının ilk hat tedavisinde kullanım onayı almıştır.^(4,5) Hem erlotinib hem de gefitinib, KHDAK hastalarının kemoterapilerini takiben idame tedavilerinde de kullanılmış, ancak hafif bir sağkalım artışı sağlanabildiğinden yaygın kullanımamaktadır. Erlotib, özellikle EGFR mutasyonu bulunan KHDAK hastalarında idamede kullanıldığında belirgin yarar sağlamıştır.⁽⁶⁾

Gefitinib ve erlotinib gibi reversibl TKI kullanımlarında karşılaşılan tümöral direnç, yeni irreversibl TKI geliştirilmesine neden olmuştur. Neratinib, afatinib ve dacomitinib en fazla çalışılan ajanlardır.⁽⁷⁾KHDAK hastalarının tümörlerinde, EGFR dışında tümör seyrini belirleyen bir diğer genotipik bozukluk olarak, Anaplastik Lenfoma Kinaz (ALK)-EML fuzyon anomalisi saptanmış ve ardından bu anomaliyi hedefleyen Crizotinib geliştirilmiştir.⁽⁸⁾ KHDAK hastalarının %5’ine yakını bu mutasyonu barındıran tümöre sahiptir. Crizotinib, ALK-pozitif tümörlü hastaların %60’ına yakınında dramatik cevaplar oluşturmuş ve faz III çalışmada progresyonsuz sağkalım 10 aya yaklaşmıştır.⁽⁹⁾

erdem-goker2 KHDAK hastalarında hedefe yönelik olarak kullanılan iki antikor bulunmaktadır. Bunlardan birincisi, bir anti VEGF olan bevacizumabdır. Faz III çalışmada, sadece adenokanser histolojisindeki hastalar, Standard kemoterapiye ek olarak kullanılan bevacizumabdan yarar görmüşlerdir. Skuamoz hücre histolojisinde tümöre sahip olan hastalar ise hemorajik komplikasyonlardaki artış nedeniyle bu antikoru kullanamamışlardır.⁽¹⁰⁾

Bir anti EGFR antikoru olan Cetuximab, cisplatin-vinorelbine kombine kemoterapisine eklenerek, EGFR immünhistokimya pozitif KHDAK olan hastalarda faz III çalışmada test edilmiştir. Cetuximabın eklenmesi ile sağkalımda orta derecede ama istatiksel olarak önemli olmayan bir artış elde edilmiştir.⁽¹¹⁾

KHDAK tedavisinde immun mekanizmaları uyarıcı tedaviler ise nisbeten yeni kullanıma girmekle beraber önemli bir potansiel oluşturmaktadır. Bu tedaviler, kanser hücresini değil, kanserin yol açtığı immun toleransı hedeflemektedir. Dolayısıyla, burada daha fazla ayrıntıya girilmemiştir. KHDAK tedavisi, son on yılda hızlı bir değişim göstermekte ve bu değişim hastaların daha uzun yaşamaları hatta tam şifaya kavuşma umudunu bulmalarını sağlamaktadır. Özetlenmeye çalışılan, sadece geliştirilen ilaçların kullanımları değil aynı zamanda temel yaklaşımlardaki farklılaşmadır. oncolife-logo3

Kaynaklar:
1.Kris MG, Johnson BE, Kwiatkowski DJ, et al. Identification on driver mutations in tumor specimens from 1,000 patients with lung adenocarcinoma:the NCI’s Lung Cancer mutation Consortium (LCMC) Proc Am Soc Clin oncol 2011;29(suppl):abstr CRA7506
2.Hirsch FR, Varella-Garcia M, Bunn BA et al. Molecular predictors of outcomewith gefitinib in a phase III placebo controlled study in advanced non-small-cell-lung cancer J Clin Oncol 2006;24:4170-4176
3. Tsao MS, Sakurada A, Cutz JC, et al. Erlotinib in lung cancer-molecular predictors of outcome N Engl J Med 2005;353:123-132
4. Zhou C, Wu YL, Chen G, et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicenter open-label, randomised phase 3 study Lancet Oncol 2011;12:735-742
5. Rosell R, Carcereny E, Gervais R, et al Erlotinib versus Standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicenter open-label, randomized phase 3 trial Lancet oncol 2012; 13:39-246
6. Brugger W. Triller N, Blasinska-Morawiec M, et al Prospective molecular marker analyses of EGFR and KRAS from arandomized, placebo-controlled study of erlotinib maintenance therapy in advanced non-small-cell lung cancer j Clin Oncol 2011;29: 4113-4120
7. Kwak E The role of irreversible HER family inhibition in the treatment of patients with non-small-cell lung cancer Oncologist 2011;16:1498-1507
8. Scagliotti G, Stahel RA, Rosell R, et al ALK translocation and crizotinib in non-small-cell lung cancer: an evolving paradigm in oncology drug development Eur J Cancer 2012;48:961-973
9. Gandhi L, Janne PA Crizotinib for ALK-rearranged non-small-cell lung cancer: a new targeted therapy for a new target Clin Cancer Res 2012; 18:3737-3742
10. Sandler AB, Schiller JH, Gray R, et al Retrospective evaluation of the clinical and radiographic risk factors associated with severe pulmonary hemorrhage in first-line advanced, unresectable non-small-cell lung cancer treated with carboplatin and paclitaxel plus bevacizumab J Clin Oncol 2009;27:1405-1412
11. Pirker R, Pereira JR, Szczesna A, et al Cetuximab plus chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer (FLEX): an open label randomised phase III trial Lancet Oncol 2009;373:1525-1531