Kolon kanseri tedavisinde yeni bir yöntem! HNF4A gen varyantı

21 Nisan 2012 | 5 Ocak 2020 | Kategori: Kolon kanseri, Onkoloji Print

48 Paylaşım

Proceedings of the National Academy of Sciences’ta yeni yayınlana bir çalışmada California Üniversitesi’nin öncülük ettiği uluslararası bir araştırma ekibi, kolon kanseriyle ilgili yeni bir bakış açısı ortaya koydu. Çalışmada 450 kolon kanseri numunesini analiz eden araştırmacılar bunların %80’inde HNF4A gen varyantlarının dengesiz olduğunu saptadı. Araştırma, hastalığın tanı ve tedavisinde potansiyel yeni yollar sağlayabilir. UC Riverside’dan Prof. Dr. Frances Sladek tarafından yönetilen ekip yaklaşık 450 insan kolon kanseri numunesini analiz etti ve bunların yaklaşık %80’inde HNF4A gen varyantlarının dengesiz olduğunu saptadı.

İnsanlar, HNF4A geninin P1 ve P2 varyantları olarak sınıflandırılan çeşitli varyantlarını oluştururlar. Karaciğer gibi bazı dokular, sadece bir varyanta sahiptir ancak kolon hem P1 hem de P2 varyantına sahiptir. P1 varyantı normal kolonda hücrelerin çekirdeklerinde bulunur ancak insan kolon kanseri numunelerinde bu varyant sıklıkla ya yoktur ya da çekirdeğin dışında yer almaktadır ve genellikle işlevsel değildir.

Kolon kanseri neden olur? Belirtileri, tedavi yöntemleri ve ameliyatı

İnsan kolon kanseri hücre hattı ve in vitro örnekler kullanan araştırmacılar, insan tümör dokularında gözlenen dengesizliğin Src kinaz adı verilen bir enzim tarafından çok basamaklı bir süreçle oluşan bir kompleksin sonucu gözüktüğünü saptadılar. Src kinaz’ın kolon kanserinde aktif hale geldiği biliniyordu ancak, HNF4a proteini üstünde etkisi olduğu bugüne kadar bilinmiyordu (bir gen olan HNF4A, DNA’nın bir bölümü; HNF4a, HNF4A tarafından şifrelenen bir protein). UCR grubu, aktif hale gelmiş Src’nin P1 varyantını değiştirdiğini ancak P2 varyantını değiştirmediğini buldu. Sonuç, kolon hücrelerindeki çekirdeklerin P1 varyantını kaybetmesidir.

Prof. Dr. Sladek, “Kolondaki çekirdeğe ait P1 HNF4a proteininin yok olması kolon kanserinin erken bir belirtisi olabilir. Sağlıklı bir kolon, her iki HNF4a varyantının da iyi fakat hassas bir dengesine sahiptir. Eğer ilaçlarla P1 varyantının kaybı önlenebilirse, normal bir kolon elde edebilir ve kolon kanserini önleyebilirsiniz” dedi.

Araştırmacılar, bir kişinin bu hastalığa yatkınlığını artıran başka bir faktör daha buldular: “tek nükleotid polimorfizmi” veya HNF4A geninde tespit edilmiş SNPler. Bir SNP DNA dizilimi varyasyonudur – bireyler arasında gördüğümüz varyasyonları açıklayan genom dizilimindeki minör bir değişimdir. SNP’ler insanlar arasındaki genetik varyasyonun en yaygın tipidir. Yayınlanan makalesinin yazarlarından Dr. Karthikeyani Chellappa, ise “Bazı SNP’lere sahip bireyler kolon kanserine daha yatkın olabilir. Bu nedenle bu SNP’ler, en azından hücre temelli deneylerde, Src tarafından HNF4a’nın büyük miktarda değişimi ve hızlı bir degradasyonuyla sonuçlanır. Bu verilerin hala araştırılmaya ihtiyacı olsa da bu SNPleri taşıyan bireyler gerçekten kolon kanserine daha yatkındır” dedi.

Prof. Dr. Sladek, Src kinazın etkinliğini inhibe edecek ilaçlar halihazırda mevcut olduğunu belirterek, “Bu ilaçlardan bazılarının kolon kanseri için klinik çalışmaları devam ediyor. Bu ilaçlar P1’i HNF4a proteini düzeyinde sürdürüyor ve Src kinaz aktivitesini de inhibe ediyor. Bu durum heyecan vericidir” dedi.

Kalın bağırsakta veya rektumda küçük bir polip olarak başlayan kolon kanseri, genetik ve çevreden etkilenen çok faktörlü bir hastalık. Poliplerin çoğu iyi huyluyken bazıları kansere dönüşebiliyor. Düzenli takip ile hastalık en iyi tedavi edilebileceği dönemde, erkenden belirlenebiliyor.

Sladek, Chellappa ve Robertson araştırmaya Songqin Pan ve Jake M. Schnabl UCR’den katıldılar; Lucy Jankova, Caroline L-S. Fung, Charles Chan, Owen F. Dent ve Stephen J. Clarke the University of Sydney, Avustralya; ve Yann Brelivet the Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire, Illkirch, Fransa’dan katıldılar. Robertson ve ekibin Avustralyalı üyeleri tüm analizleri insan tümör numunelerinde uyguladılar. Araştırmanın bazı bölümlerinde National Institutes of Health Sladek’e destek oldu.

KAYNAK: Src tyrosine kinase phosphorylation of nuclear receptor HNF4 correlates with isoform-specific loss of HNF4 in human colon cancer. K. Chellappa, L. Jankova, J. M. Schnabl, S. Pan, Y. Brelivet, C. L.-S. Fung, C. Chan, O. F. Dent, S. J. Clarke, G. R. Robertson, F. M. Sladek. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2012; DOI: 10.1073/pnas.1106799109