Kemoterapinin Etkisini Bozan Genetik Bir Mutasyon Keşfedildi

Kanser tedavisinde en büyük zorluklardan biri, bazı tümörlerin kemoterapiye direnç geliştirmesidir. Yeni yayımlanan bir çalışma, bu direncin arkasındaki moleküler mekanizmalardan birini açığa çıkardı. ABD merkezli Mass General Brigham araştırmacıları, kemoterapinin etkisini bozan genetik bir mutasyon keşfetti. Araştırmaya göre, hücrelerdeki reaktif oksijen türlerini (ROS) algılayan VPS35 adlı proteindeki belirli değişiklikler, hücrelerin kemoterapiyle öldürülmesini engelleyerek tedavinin başarısını doğrudan etkileyebiliyor. Bu protein, mitokondri fonksiyonu ve hücre içi stresle baş etme süreçlerinde kritik bir rol oynuyor. Bulgular, kemoterapiye dirençli tümörleri daha iyi belirlemede ve yeni tedavi stratejileri geliştirmede önemli bir adım olabilir.

ROS Seviyeleri Tedaviye Duyarlılığı Belirliyor

Reaktif oksijen türleri (ROS), hücre içinde düşük seviyelerde sinyal iletimi için gereklidir. Ancak seviyeleri arttığında DNA’ya zarar verebilir ve hücre ölümüne neden olabilir. Bu mekanizma, birçok kemoterapinin temelini oluşturur.

Yeni Antikor Tedavisi, Dirençli Meme ve Yumurtalık Kanseri İçin Umut Olabilir

Nature dergisinde yayımlanan araştırmanın yazarı Dr. Liron Bar-Peled, “ROS’un normal ve hastalıklı hücrelerde önemli bir rol oynadığını biliyoruz, ancak ROS düzeylerini algılayıp kontrol eden proteinlerin ne yaptığı bugüne kadar yeterince açık değildi,” dedi.

VPS35: Direnç Gelişiminin Anahtarı

Araştırmacılar, ROS ile ilişkili proteinleri belirlemek amacıyla kansere özgü hücrelerde sistematik bir gen taraması yaptı. Bu tarama sırasında özellikle VPS35 adlı proteindeki bazı mutasyonların, hücre içi ROS seviyelerini düşürdüğü ve bu sayede kemoterapiye karşı direnç geliştirdiği gözlemlendi.

Mutasyona uğrayan VPS35, mitokondrilerdeki protein sentezini etkileyerek hücrelerin oksidatif stresten korunmasına yol açıyor. Ayrıca, bu proteinin hücre zarındaki yeniden yapılanmayı da etkilediği ve ROS seviyeleri ile mitokondri arasındaki iletişimi düzenlediği tespit edildi.

Yumurtalık Kanseri Hastalarında Doğrulandı

Ekip, bulgularını yüksek dereceli seröz yumurtalık kanseri (HGSOC) tanısı almış 24 hasta üzerinde de test etti. Yüksek VPS35 düzeyine sahip hastaların tedaviye daha iyi yanıt verdiği ve genel sağkalımlarının daha uzun olduğu görüldü. Bu da VPS35’in sadece laboratuvar ortamında değil, klinik açıdan da önemli bir biyobelirteç olabileceğini gösteriyor.

Pankreas Kanseri Artık İmmünoterapi ve Genetik Hedefleme Kombinasyonu İle Tedavi Edilebilir

Tedaviye Yeni Yaklaşımlar Gündemde

Bu bulgular, ROS düzeylerine duyarlı proteinlerin, kemoterapilerin başarısında belirleyici olabileceğini ortaya koyuyor. VPS35 gibi hedeflere odaklanan tedavi stratejileri, özellikle direnç gelişmiş kanser türlerinde umut vadedebilir.

Araştırmanın Özeti

Reaktif oksijen türleri (ROS), kanser ve nörodejenerasyon dahil olmak üzere birçok insan hastalığının temelinde yer alır. Ancak, hücredeki ROS düzeylerini algılayan ve sistein kalıntıları yoluyla bunların üretimini düzenleyen proteinler henüz tam olarak tanımlanmamıştır. Bu çalışmada, sistematik baz düzenleme (base-editing) ve hesaplamalı taramalar kullanarak, retromer taşıma kompleksinin bir üyesi olan VPS35 proteinindeki, mutasyona uğradığında mitokondriyal çevirinin baskılanmasına benzer etki gösteren sistein kalıntılarını tanımladık.

Kanserin Kendini Yok Etmesini Sağlayan Genetik ‘Ölüm Anahtarı’nın Şifresi Çözüldü!

Bulgularımız, VPS35’in reaktif metabolitleri algılayan ve mitokondriyal çeviriyi azaltarak hücre içi ROS düzeylerini düşüren bir yolağı yönettiğini ortaya koyuyor. Hücre içi hidrojen peroksit, VPS35’in sistein kalıntılarını okside ederek retromer kompleksinin endozomal zarlarından ayrılmasına ve ardından plazma zarının yeniden şekillenmesine yol açıyor. Retromer substratı olan SLC7A1’in plazma zarındaki lokalizasyonunun, mitokondriyal çevirinin devamı için gerekli olduğunu gösterdik.

Ayrıca, VPS35 seviyelerinin düşürülmesi ya da ROS’u algılayan sisteinlerin oksidasyonu, yumurtalık kanseri modellerinde sisplatin gibi ROS üreten kemoterapilere karşı direnç kazandırıyor. Böylece, hücre içi ROS düzeylerinin VPS35 aracılığıyla plazma zarına iletildiğini ve bunun mitokondriyal çeviriyi düzenlediğini göstererek, sitozolik ROS algılamasını mitokondriyal ROS üretimiyle ilişkilendiren bir mekanizma tanımlıyoruz.

YORUMUNUZ VAR MI?

Label

İsim*

Email*

Δ

Label

İsim*

Email*

Δ

0 Yorum

Inline Feedbacks

Tüm yorumları gör