Karaciğer kanserinin ilerlemesine neden olan klit bir unsur keşfedildi

820 Paylaşım

AXL sinyal yollarını Karaciğer kanserinde klit rol oynuyor
Karaciğer kanserinin en agresif ve yaygın hallerinden biri hepatosellüler karsinomdur. Viyana’daki MedUni Kanser Araştırma Enstitüsü ekibi, hepatosellüler karsinomun gelişiminde ve ilerlemesindeki önemli kilit unsuru saptadı: AXL reseptörleri kanseri hızlandıran hastalıkları desteklerken kanseri önleyen etkenleri yavaşlatıyor. Bu bulgu bundan sonra hedefe yönelik bir terapötik yaklaşımı mümkün kılabildi.

MedUni Viyana Kanser Araştırma Enstitüsü (KAE) Tümör İlerlemesi ve Metastaz Araştırma Grubu Başkanı Prof. Dr. Wolfgang Mikulits liderliğindeki ekip, çalışmanın bir parçası olarak AXL reseptör tinazinkinazın karaciğer kanseri kapsamındaki rolünü araştırdı. Prof. Dr. Mikulits çalışma ile ilgili şu bilgileri verdi: “Bütün HCC hastalarının %50’sinden daha fazlasında bu reseptörün aktive edilmiş olduğu görüldüğünden dolayı, şaşırtıcıdır ki AXL’in fonksiyonu şimdiye kadar neredeyse hiç araştırılmamıştı.”

AXL sinyal yollarını değiştiriyor

karaciger-sembolu Araştırmacılar, AXL’in ifadesinin ve aktivasyonunun sinyal yollarının diversiyonuna neden olduğunu ve bunun da kanserli karaciğer hücrelerinin migrasyonuna ve metastazına neden olduğunu gösterebildiler. Sonuç olarak AXL, bir 14-3-3 adaptör proteini bağladıktan sonra aşırı derecede önemli olan dönüştürücü büyüme faktörü (TGF) beta sinyal yolunu öyle bir şekilde etkileyebilir ki yalnızca HCC hücrelerinin invazyonuna ve metastazına neden olur. Bunun aksine, AXL TGF- betanın antionkojenik fonksiyonunu önler. Bu nedenle AXL hepatosellüler karsinomun agresif gelişimindeki en önemli kilit unsurdur. Hasta örneklerinin analizleri deneysel verileri doğrulamaktadır.

Bu verilere göre AXL’in yüksek oranda ifadesi ve TGF-betanın aktivasyonu HCC hastalarının beklenen yaşam süresinin büyük ölçüde azalmasıyla ilişkilidir. Yeni terapötik yaklaşım: Tümör gelişimi için bir değişim merkezi olan bu genin bunu önlemek yerine hızlandırdığının keşfedilmesi, HCC’nin etkili tedavisine yeni imkanlar sağlıyor. Oldukça spesifik bir AXL inhibitörü kullanarak, kanserin ilerlemesi önlenebildi.

Kaynak: Signaling of Axl via 14-3-3zeta activates autocrine transforming growth factor-ß signaling in hepatocellular carcinoma: C. Reichel, W. Mikulits. Hepatology, 2014; DOI: 10.1002/hep.27492

Makalenin tam metnine aşağıdaki linkten ulaşabilirsiniz:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25251599

Abstract
In hepatocellular carcinoma (HCC), intrahepatic metastasis frequently correlates with epithelial to mesenchymal transition (EMT) of malignant hepatocytes. Several mechanisms have been identified to be essentially involved in hepatocellular EMT, among them transforming growth factor (TGF)-β signaling. Here we show the up-regulation and activation of the receptor tyrosine kinase Axl in EMT-transformed hepatoma cells. Knockdown of Axl expression resulted in abrogation of invasive and transendothelial migratory abilities of mesenchymal HCC cells in vitro and Axl overexpression-induced metastatic colonization of epithelial hepatoma cells in vivo. Importantly, Axl knockdown severely impaired resistance to TGF-β-mediated growth inhibition. Analysis of the Axl interactome revealed binding of Axl to 14-3-3ζ, which is essentially required for Axl-mediated cell invasion, transendothelial migration, and resistance against TGF-β. Axl/14-3-3ζ signaling caused phosphorylation of Smad3 linker region (Smad3L) at Ser213, resulting in the up-regulation of tumor-progressive TGF-β target genes such as PAI1, MMP9, and Snail as well as augmented TGF-β1 secretion in mesenchymal HCC cells. Accordingly, high Axl expression in HCC patient samples correlated with elevated vessel invasion of HCC cells, higher risk of tumor recurrence after liver transplantation, strong phosphorylation of Smad3L, and lower survival. In addition, elevated expression of both Axl and 14-3-3ζ showed strongly reduced survival of HCC patients.