Karaciğer kanserinde onkogeni bloke etmek tedavi seçeneği olabilir

3 Paylaşım

Yeni geliştirilen molekül, kanser tedavisinde etkili bir seçenek olabilir mi?
Bilim adamları, tasarladıkları sentetik bir molekülün karaciğer kanseri hücrelerinde gen aktivasyonunu bloke edebildiğini ve kemoterapiden etkilenmeyen bazı kanser hücrelerini durdurduğunu ortaya çıkardı.Yapılan araştırma, bu genin fonksiyonuna müdahalede bulunmadan, bazı kanser hücrelerinin, kemoterapi ilaçlarının toksik etkilerinden etkilenmediği ve STAT3 adı verilen onkogenin bloke edilmesi ile koruyucu hücrelerden protein salınmasının önlenebildiğini ve bunun sonucunda daha fazla kanser hücresinin tedavi karşısında mağlup olduğunu ortaya koydu.

Araştırmacılar, gerekli hayvan çalışmaları ve klinik testler tamamlandıktan sonra, bu moleküle göre tasarlanan bir antikanser ilacının geliştirileceğini ümit ediyor. Bilim adamları, daha önce de, bir çalışmada deneysel LLL12 adlı molekülü ile meme ve pankreas kanseri hücrelerinde hücre ölümünü tetiklemek için STAT3’ü bloklamış ve benzer sonuçlar elde etmişti.

Çalışmanın araştırmacılarından ve Ohio Üniversitesi Pediatri Anabilim Dalı Öğretim Üyesi Doç. Dr. Jiayuh Lin, hastaların bu küçük molekülü intravenöz yoldan alabilmesinin daha iyi olacağını ve böylece hem daha ucuz hem de üretiminin daha kolay olacağını belirtiyor ve ekliyor: “STAT3’ü bloke ederek diğer hedeflerin de bloke edilebileceğini ve bu blokajın, kanser hücrelerini normal hücreye dönüştüren diğer STAT3 ile düzenlenen genleri de etkilediğini saptadık. Bu nedenle, bu molekülün kanser tedavisinde önemli bir etkisinin olacağına inanıyoruz”.

Güçlü bilgisayarlar ve yapı esaslı tasarım adı verilen bilgisayarlı yöntemler ile LLL12 molekülünü tasarlayan ekibin baş araştırmacısı olan Dr. Lin’in yeni çalışması, Journal of Biological Chemistry dergisinin geçtiğimiz sayısında yayımlandı. Süreçte rol oynayan protein interlökin 6 (IL-6) idi. IL-6, inflamasyona yol açan ve vücuda hem yararlı hem de zararlı etkileri olan kimyasal haberci niteliğinde bir sitokindir. Önceki çalışmalar, kandaki yüksek IL-6 düzeylerinin, karaciğer kanserinin en sık görülen türü olan hepatoselüler karsinom ile ilişkili olduğunu göstermiştir.

Kolesterol kontrolü pankreas kanseri tedavisinde işe yarayabilir mi?

İnsanda en sık görülen beşinci kanser türü olan karaciğer kanseri, tedavisi en zor hastalıklardan biridir. Amerikan Kanser Derneği, karaciğer kanseri olan hastaların genel beş yıllık sağkalım oranının %10 civarında olduğunu belirtmektedir. Bu çalışmada, araştırmacılar sıkça kullanılan bir kemoterapi ilacı olan doksorubisine dirençli olduğu bilinen karaciğer kanseri hücrelerinin, diğer kanser hücrelerine kıyasla, IL-6 düzeylerinin yüksek olduğunu ve bunun da proteinin ilaca karşı oluşan direnci kuvvetlendirdiğinin bir göstergesi olduğunu saptadı. Yapılan testler, IL-6 düzeyleri yüksek dirençli hücrelerin, STAT3 fosforilasyon düzeylerinin de yüksek olduğunu gösterdi.

Protein ve hücre sağkalımı arasındaki bu ilişkiyi daha ayrıntılı incelemek için Dr. Lin ve ekibi, kemoterapi ilacı ile tedavi edilmiş karaciğer hücrelerini farklı IL-6 dozları ile takip etti. IL-6’nin ilavesi ile bazı hücreler kemoterapiye bağlı ölümden kurtulabildi. Araştırmacılar ilaca dirençli kanser hücrelerinde IL-6’yı inhibe etmek için bir antikor kullandı ve doksorubisin dozları ile bu hücreleri takip etti. Yalnızca kemoterapi ilacı ile tedavi edilen hücrelere kıyasla, IL-6 inhibitörü ile tedavi edilen hücrelerin %70’i öldü. Bu da, IL-6 kaybının bu hücrelerin sağkalım oranlarını düşürdüğünün bir göstergesiydi.

Hücre kültürlerinde IL-6’nin hücre sağkalım fonksiyonuna yardımcı olmak için STAT3’ü aktive ettiği ortaya çıkınca, araştırmacılar geni tek başına bloke etmenin sonuçları üzerine yoğunlaştı. Araştırmacılar, STAT3’ün aktive olmasını engellemek için öncelikle sessiz RNA’yı veya siRNA’yı kullandı. STAT3 ile bloke edilemeyen hücrelere kıyasla, siRNA ile tedavi edilen daha fazla sayıda hücrenin öldüğü belirlendi. Dr. Lin STAT3’ün önemli bir rol oynadığına ve hücrelerin ölümüne engel olmak için IL-6’nın STAT3 üzerindeki rolüne odaklanmak gerektiğine karar verdi.

Daha sonra araştırmacılar, STAT3’ün iki kısımdan oluşan yapısında bir boşluğa tutunması için özel olarak tasarlanan sentetik bir molekül olan LLL12’yi incelemeye başladı. Araştırmacılar LLL12’yi karaciğer kanserinin dört türünde kullandı ve IL-6 dozu ile hücreleri izledi. IL-6 proteininin molekül ile tedavi edilen hücreler üzerinde herhangi bir koruyucu etkisinin olmadığı görüldü. Bu da, IL-6’nın hücreleri kurtarmak için gerekli bir aşama olan STAT3’ü aktive edemediği anlamına geliyordu.

Emin olmak için, araştırmacılar LLL12 tedavisi ile ve tedavi olmadan hücrelerin kemoterapiye nasıl yanıt verdiğini inceledi. Küçük molekül tedavisi, ilaca karşı gösterilen direnci tamamen bloke ediyordu. Dr. Lin, en yüksek IL-6 düzeylerini eksprese eden karaciğer kanseri hücrelerinde ve doksorubisine en dirençli hücrelerde bile, molekülün etkili olduğunu açıkladı.

Daha da önemlisi, araştırmacılar STAT3 aktivasyonunun inhibe edilmesinin, mhtemelen yararlı nedenlerden dolayı, IL-6 ile tetiklenen diğer proteinleri etkilemediğini belirtti. Ayrıca küçük molekül kemoterapinin normal karaciğer hücrelerindeki etkilerini alevlendirmemişti. Dr. Lin ve ekibi, şu anda IL-6/STAT3 yolaklarının önemli rol oynadığı, LLL12’nin multipl miyelom, meme ve kolon kanseri üzerindeki etkisini araştırıyor.

Bu araştırma, Ulusal Sağlık Enstitüsü, Pankreas Kanseri Eylem Ağı, Amerikan Kanser Araştırma Derneği ve Ulusal Kanser Araştırma Vakfı tarafından finansal olarak desteklenmiştir. Araştırma ekibi: Ohio Üniversitesi Pediatri Anabilim Dalı Öğretim Üyesi Yan Liu ve Tıbbi Kimya ve Farmakognozi Anabilim Dalı Öğretim Üyesi Pui-Kai Li.

Kaynak:
1.Y. Liu, P.-K. Li, C. Li, J. Lin. Inhibition of STAT3 Signaling Blocks the Anti-apoptotic Activity of IL-6 in Human Liver Cancer Cells. Journal of Biological Chemistry, 2010; 285 (35): 27429 DOI: 10.1074/jbc.M110.142752 – Ohio State University (2010, October 12). Blocking an oncogene in liver cancer could be potential therapy option