Kanser hücreleri ‘Beni Yok Et’ sinyali taşıyor

Yeni keşif kanser tedavisinde devrim yaratabilir! Stanford Üniversitesi Tıp Fakültesi araştırmacıları, bazı kanser hücrelerinin kendi kendilerini yok eden ipuçları taşıdığını; immün sisteme kendisini yutması ve öldürmesi sinyalini gönderen bir protein barındırdığını keşfetti. Çalışmada ‘Beni yok et’ sinyali taşıyan kanser hücrelerinin yanı sıra, ‘bana zarar verme’ sinyali taşıyan hücreler de bulundu. Bu iki keşif sayesinde kanser tedavileri geliştirilebilecek ve bazı kanser tedavisinin neden daha fazla toksik olmadığı hakkındaki gizem çözülecek. Science Translational Medicine’da yayımlanan çalışmada, araştırmacılar protein kalretikülinini (CRT) gösteren çok sayıda kanser türü keşfetti.

Protein kalretikülini, makrofaj adı verilen immün hücreleri kendilerini yok etmeleri için çağırıyor. Birçok kanser hücresinin makrofajlar tarafından yok edilememesinin nedeni ise, bu hücrelerin CRT sinyalinin aksine, CD47 adı verilen ‘bana zarar verme’ sinyalleri taşıması olarak gösteriliyor.

Kanserde CD47 protein fonksiyonunun özellikleri daha önce Stanford ekibi tarafından yayımlanmıştı. Araştırmacılar daha önceki çalışmalarında CD47’yi bloke eden bir antikorun kanserin tedavisinde de etkili olabileceğini bildirmişti. Şimdi, anti-CD47 antikorunun insan akut miyeloid lösemi nakli yapılan farelerde hastalığı önlediğini ve ikinci bir antikor ile birlikte insan Hodgkin dışı lenfoma taşıyan farelerin büyük bir kısmını iyileştirdiğini saptamış bulunuyorlar.

Çalışma sonuçları heyecan verici olmakla birlikte, bazı gizemleri de beraberinde getiriyor. Çalışmanın araştırmacısı ve Stanford Üniversitesi Tıp Fakültesi öğretim üyesi Dr. Mark Chao, vücuttaki birçok sağlıklı hücrenin CD47 taşıdığını, fakat bu hücrelerin anti-CD47 antikorlarından etkilenmediğini belirtiyor. Anti-CD47 antikor tedavisi, normal hücrelere dokunmadan, seçici olarak yalnızca kanserli hücreleri öldürüyor. Fakat bunun nedeni henüz bulunmuş değil.

Araştırmacılar, bir yandan da hücre yıkımı için CD47’nin bloke edilmesinin yeterli olup olmadığını da sorguluyor. Stanford Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Anabilim Dalı öğretim üyesi Doç. Dr. Ravindra Majeti, bazı hücrelerin öldürülürken, bazılarına dokunulmamasının immün sistemin doğal bir eylemi olamayacağını düşündüklerini ve bu nedenle bazı hücrelerin spesifik sinyaller taşıyabileceği varsayımında bulunduklarını belirtiyor. Dr. Majeti’ye göre, CRT bu sinyallerin başında geliyor; çünkü daha önceki araştırmalar CRT ve CD47’nin apoptoz adı verilen programlı hücre ölümü prosesinde birlikte çalıştığını göstermişti.

Bilim adamları lösemi, Hodgkin dışı lenfoma, mesane, beyin ve yumurtalık kanseri dahil birçok kanser türünde CRT’ye rastladılar. Stanford Üniversitesi Kök Hücre Biyoloji ve Rejeneratif Tıp Enstitüsü Müdürü ve çalışmanın araştırmacılarından Dr. Irving Weissman, yapılan incelemeler sonucunda CD47’nin gönderdiği ‘bana zarar verme’ sinyallerinin bloke edilmesi ile kanser hücrelerinin öldürülmesinin nedeninin; lösemi, lenfoma ve birçok solid tümörün ‘beni yok et’ sinyali veren bir kalretikülin taşıması olduğunu söylüyor. Aynı araştırmada birçok normal hücrenin kalretikülin taşımadığını ve bu nedenle anti-CD47 antikoru bloke edildiğinde bu hücrelerin yok edilmediği belirlendi.

Araştırmacılar en agresif kanserlerin, en fazla CRT üreten kanser türleri olduğunu; bunun da kötü kanserlerin bazılarının CD47 ve CRT’yi hedef alan tedavilere daha kolay karşılık verebileceğine dair umudu artırdığını belirtiyorlar. Bu durum başka soruları da beraberinde getiriyor. Neden kanser hücreleri kendilerini yok etmelerini belirten bir sinyal veriyor ve neden en kötü kanser türlerinde bu protein miktarı daha fazla?

Bunun bir nedeni, CRT’nin hücrenin düzenleyici mekanizmasının bir parçası olması olabilir. Normal hücreler zarar gördüğünde, CRT proteini hücre yüzeyine taşınır ve burada yok edilmesi gereken hücreyi işaret eder. Bu sayede immün sistem anormal hücreleri saptayabilir. Kanserde ise CRT ekspresyonu bu sürecin bir belirteci olabilir. Yok edilmekten kurtulmak için daha fazla CD47 hücreleri üretiliyor olabilir. Dr. Chao da, CRT’nin kanser üzerinde bazı bilinmeyen yararlı etkilerinin olabileceğini ve bu durumu araştırmaya devam ettiklerini ifade ediyor.

Araştırmacıların, öncelikle CRT ve CD47’nin etkilerinin, kemoterapi verilen hastalarda birbirlerini nasıl dengelediklerini öğrenmesi gerekiyor. Bu sayede kanser hastalarında anti-CD47 antikor tedavisinin klinik çalışmalarında daha fazla yol kat edilebilir. Dr. Majeti, CRT’nin hastalık sürecine nasıl etki ettiğinin ve proteinin hücre yüzeyine taşınmasına yol açan sürecin keşfedilmesi ile hastalığın tedavisi için yeni umutların doğabileceğini belirtiyor.

KAYNAK: Siddhartha Jaiswal, MD, PhD; Rachel Weissman-Tsukamoto; Ash Alizadeh, MD, PhD; Andrew Gentles, PhD, Jens Volkmer, MD, Stephen Willingham, PhD; Kipp Weiskopf. Stanford University Medical Center. Calreticulin Is the Dominant Pro-Phagocytic Signal on Multiple Human Cancers and Is Counterbalanced by CD47. Science Translational Medicine, 2010; 2 (63): 63ra94 DOI: 10.1126/scitranslmed.3001375

Makalenin tam metnine aşağıdaki linkten ulaşılabilmektedir:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21178137

Abstract
Under normal physiological conditions, cellular homeostasis is partly regulated by a balance of pro- and anti-phagocytic signals. CD47, which prevents cancer cell phagocytosis by the innate immune system, is highly expressed on several human cancers including acute myeloid leukemia, non-Hodgkin’s lymphoma, and bladder cancer. Blocking CD47 with a monoclonal antibody results in phagocytosis of cancer cells and leads to in vivo tumor elimination, yet normal cells remain mostly unaffected. Thus, we postulated that cancer cells must also display a potent pro-phagocytic signal. Here, we identified calreticulin as a pro-phagocytic signal that was highly expressed on the surface of several human cancers, but was minimally expressed on most normal cells. Increased CD47 expression correlated with high amounts of calreticulin on cancer cells and was necessary for protection from calreticulin-mediated phagocytosis. Blocking the interaction of target cell calreticulin with its receptor, low-density lipoprotein receptor-related protein, on phagocytic cells prevented anti-CD47 antibody-mediated phagocytosis. Furthermore, increased calreticulin expression was an adverse prognostic factor in diverse tumors including neuroblastoma, bladder cancer, and non-Hodgkin’s lymphoma. These findings identify calreticulin as the dominant pro-phagocytic signal on several human cancers, provide an explanation for the selective targeting of tumor cells by anti-CD47 antibody, and highlight the balance between pro- and anti-phagocytic signals in the immune evasion of cancer.

YORUMUNUZ VAR MI?

Label

İsim*

Email*

Δ

Label

İsim*

Email*

Δ

0 Yorum

Inline Feedbacks

Tüm yorumları gör