Kanser hücrelerinin kontrolsüz büyümesini engellemenin en önemli yollarından biri, bağışıklık sisteminin kanser hücrelerini tanıyarak yok etmesidir. Ancak bazı kanser türlerinde bu süreç, tümörlerin bağışıklık sisteminden kaçabilmesi nedeniyle etkisiz kalır. MUSC Hollings Kanser Merkezi’nde yapılan yeni bir araştırma, bu mekanizmayı etkileyen bilinmeyen bir yolak keşfetti. Cancer Research Communications dergisinde yayımlanan araştırmada PPAR δ (peroksizom proliferatörle aktive olan reseptör delta) adlı bir reseptörün, T hücrelerinin kanser hücrelerini öldürme yeteneğini baskıladığı keşfedildi. Bu keşifle birliktePPAR δ’nin kanser immünoterapilerinde yeni bir hedef olarak kullanılması umut verici bir adım olabilir.
PPAR δ reseptörü, öncelikle diyabet ve obezite gibi metabolik rahatsızlıkların tedavisi için geliştirilen ancak potansiyel kanser riski nedeniyle terk edilen GW501516 adlı sentetik bir ligand tarafından aktif hale getirildi. Bu ligandın reseptörü bağlayarak aktive ettiğini ve kanser hücrelerinde büyümeyi teşvik ettiğini belirten araştırma ekibi lideri Dr. Raymond N. DuBois, “PPAR δ’nin aktive edilmesi, hücre çoğalmasını artırır ve bağışıklık sisteminin kanser hücrelerini yok etme yeteneğini baskılar,” dedi.
Araştırmacılar, 20 yıl önce farelerde GW501516 ile yapılan bir çalışmada tümör yükünde belirgin bir artış gözlemlemişlerdi. Bu yeni çalışma, bağışıklık sisteminin tümör hücrelerine karşı etkisiz hale gelmesinin arkasındaki mekanizmayı açıklayarak bu eski bulguyu doğruluyor. Normalde bağışıklık hücreleri, pre-kanseröz hücreleri tespit ederek ortadan kaldırır; ancak PPAR δ aktive olduğunda bu süreç engelleniyor.
PPAR δ’nin aktive edilmesi, bağışıklık tepkilerini düzenleyen NF-kappa B molekülü üzerindeki RelA adlı bir transkripsiyon faktörünün DNA’ya bağlanmasını engelliyor. Bu mekanizma, kanser hücrelerinin bağışıklık sisteminden kaçmasına olanak tanıyor. Ayrıca, araştırma GW501516’nin etkilerinin yüksek yağlı diyetlerde de gözlemlenebileceğine dikkat çekiyor, çünkü bu diyetler PPAR δ’nin aktivasyonunu taklit edebiliyor.
Çalışmanın birinci yazarı Dr. Bo Cen, bu keşfin PPAR δ’nin yeni bir immünoterapi hedefi olarak kullanılabileceğini belirtti. “İmmünoterapiler bazı kanser türlerinde başarı gösterse de, bazı hastalar yeterli yanıt veremiyor ve zamanla direnç gelişebiliyor. Bu nedenle, PPAR δ’yi hedef alarak bağışıklık sistemi etkisini artırma potansiyelimiz var” dedi.
Dr. DuBois, laboratuvarının şu anda PPAR δ reseptörünü engelleyici bir antagonist üzerinde çalıştığını ve bu antagonist ile bağışıklık sisteminin tam kapasiteyle işlev görüp görmediğini inceleyeceklerini belirtti. “Reseptörü açıp kapatmanın bir yolu var ve kapatma etkisine sahip bir ilaç kullanmanın preklinik çalışmalarda terapötik bir etkiye sahip olup olmadığını araştıracağız” diye ekledi.
Bu çalışma, PPAR δ’nin bağışıklık hücrelerinin kanser hücrelerine karşı etkisini nasıl baskıladığını gösteren ilk doğrudan kanıtı sunarak, gelecekte kanser tedavilerinde PPAR δ hedefli ilaçların geliştirilmesi yolunda umut verici bir adım atıyor.
Peroxisome Proliferator–Activated Receptor δ Suppresses the Cytotoxicity of CD8+ T Cells by Inhibiting RelA DNA-Binding Activity
Abstract: The molecular mechanisms regulating CD8+ cytotoxic T lymphocytes (CTL) are not fully understood. Here, we show that the peroxisome proliferator–activated receptor δ (PPARδ) suppresses CTL cytotoxicity by inhibiting RelA DNA binding. Treatment of ApcMin/+ mice with the PPARδ agonist GW501516 reduced the activation of normal and tumor-associated intestinal CD8+ T cells and increased intestinal adenoma burden. PPARδ knockout or knockdown in CTLs increased their cytotoxicity against colorectal cancer cells, whereas overexpression of PPARδ or agonist treatment decreased it. Correspondingly, perforin, granzyme B, and IFNγ protein and mRNA levels were higher in PPARδ knockout or knockdown CTLs and lower in PPARδ overexpressing or agonist-treated CTLs. Mechanistically, we found that PPARδ binds to RelA, interfering with RelA–p50 heterodimer formation in the nucleus, thereby inhibiting its DNA binding in CTLs. Thus, PPARδ is a critical regulator of CTL effector function.
Significance: Here, we provide the first direct evidence that PPARδ plays a critical role in suppressing the immune response against tumors by downregulating RelA DNA-binding activity. This results in decreased expression of perforin, granzyme B, and IFNγ. Thus, PPARδ may serve as a valuable target for developing future cancer immunotherapies.
Kaynaklar ve Referanslar:
1- Peroxisome Proliferator–Activated Receptor δ Suppresses the Cytotoxicity of CD8+ T Cells by Inhibiting RelA DNA-Binding Activity, Cancer Research Communications (2024). DOI: 10.1158/2767-9764.CRC-24-0264YAZIYI PAYLAŞ
YORUMUNUZ VAR MI?