Hücredeki çinko düzeyi, osteoartrit tedavisindeki eksik halka mı?

212 Paylaşım

Cell dergisinde yeni yayımlanan bir çalışma, osteoartrit-ilişkili doku hasarına, kıkırdak hücrelerindeki çinko düzeylerini düzenlemeye ve yanıtlamaya katılan bir moleküler yolağın neden olduğunu ortaya çıkardı. ZIP8 adı verilen bir protein, çinkoyu hücrelerin içine taşır, kıkırdak dokusunun tahribine yol açan moleküler olay basamaklarını başlatır. Sonuçları yeni açıklanan bu çalışmanın osteoartrit için yeni nesil terapilere öncülük edebileceği belirtiliyor.

Osteoartrit, işgöremezliğin önde gelen nedenidir, eklemlerdeki kıkırdak dokunun tahribatı ile karakterizedir. Fakat altta yatan moleküler nedenler açık olmadığı için etkili tedavi yoksunluğu var. Gwangju Bilim ve Teknoloji Enstitüsü uzmanlarından çalışmanın başyazarı Prof. Dr. Jang-Soo Chun, elde ettikleri bulgularla ilgili şu bilgileri veriyor: “Bugüne kadar çinkonun osteoartritte nedensel bir rol oynadığını işaret eden herhangi bir kanıt mevcut değildi. Çalışmamızda, hücre içine çinko girişinden kıkırdak tahribatına kadar, osteoartrit çinko yolağında tüm moleküler olay serisini ortaya çıkarttık.”

cinko-molekul2 Osteortritte kıkırdak bozulduğu zaman, ağrı, şişlik ve katılığa yol açarak kemikler birbirine sürter. Bu doku tahribatına, matris-bozan enzimler adı verilen proteinler neden olur. Bunlar kıkırdak hücreleri tarafından üretilir ve ekstraselüler matrisin (hücrelerin etrafını saran ve onları bir arada tutan yapısal destek sisteminin) bozunmasından sorumlu kilit suçludur. Matris bozucu enzimlerin görevini yapabilmesi için çinko gerektiğinden, Prof. Dr. Chun ve ekibi, kıkırdak hücrelerindeki çinko düzeylerinin osteoartritte rol oynayabileceğinden kuşkulandılar.

Bu fikri test etmek için, araştırmacılar ilk önce osteoartrit hastalarında kıkırdağı, bunun yanı sıra hastalığın bir fare modelini incelediler. Kıkırdak hücrelerinin plazma membranına gömülü olan ve çinkoyu dış ortamdan hücre içine taşımaya katılan, ZIP8 adı verilen bir proteinin anormal yüksek düzeylerini buldular. ZIP8 aracılığıyla çinko girişi, metal-düzenleyici transkripsiyon faktör-1 (MTF1) adı verilen bir proteini aktive eder, dolayısıyla kıkırdak hücrelerindeki matris-degrade eden enzimlerin düzeylerini artırır.

Farelerdeki genetik deneyler aracılığıyla, çinko-ZIP8-MTF1 yolağının osteoartrit-ilişkili kıkırdak hasarına neden olmada temel bir rol oynadığını gösterdiklerini dile getiren Prof. Dr. Chun “Bulgularımız, çinkonun lokal deplesyonunun veya ZIP8 fonksiyonunun farmakolojik inhibisyonu veya kıkırdak dokusunda MTF1 aktivitesinin osteoartritin tedavisi için etkili terapötik yaklaşımlar olacağını açıklamaktadır. Bu araştırmanın elden ayaktan düşüren bu hastalığın progresyonunu baskılamak için yeni ilaçların hızla keşfedilmesine ve geliştirilmesine öncülük edeceğinden umutluyuz” diyor.

Kaynak: Regulation of the Catabolic Cascade in Osteoarthritis by the Zinc-ZIP8-MTF1 Axis. Jin-Hong Kim, Jimin Jeon, Minhee Shin, Yoonkyung Won, Minju Lee, Ji-Sun Kwak, Gyuseok Lee, Jinseol Rhee, Je-Hwang Ryu, Churl-Hong Chun, Jang-Soo Chun. Cell, 2014; 156 (4): 730 DOI: 10.1016/j.cell.2014.01.007

Makalenin tam metnine aşağıdaki linkten ulaşılabilmektedir:
http://www.cell.com/abstract/S0092-8674%2814%2900017-8

Summary
Osteoarthritis (OA), primarily characterized by cartilage degeneration, is caused by an imbalance between anabolic and catabolic factors. Here, we investigated the role of zinc (Zn2+) homeostasis, Zn2+ transporters, and Zn2+-dependent transcription factors in OA pathogenesis. Among Zn2+ transporters, the Zn2+ importer ZIP8 was specifically upregulated in OA cartilage of humans and mice, resulting in increased levels of intracellular Zn2+ in chondrocytes. ZIP8-mediated Zn2+ influx upregulated the expression of matrix-degrading enzymes (MMP3, MMP9, MMP12, MMP13, and ADAMTS5) in chondrocytes. Ectopic expression of ZIP8 in mouse cartilage tissue caused OA cartilage destruction, whereas Zip8 knockout suppressed surgically induced OA pathogenesis, with concomitant modulation of Zn2+ influx and matrix-degrading enzymes. Furthermore, MTF1 was identified as an essential transcription factor in mediating Zn2+/ZIP8-induced catabolic factor expression, and genetic modulation of Mtf1 in mice altered OA pathogenesis. We propose that the zinc-ZIP8-MTF1 axis is an essential catabolic regulator of OA pathogenesis.

Highlights
•Zinc importer ZIP8 is upregulated in osteoarthritic cartilage of human and mice
•ZIP8-mediated zinc influx activates MTF1 transcription factor
•Genetic modulation of Zip8 and Mtf1 in mice alters OA pathogenesis
•Zinc•ZIP8•MTF1 axis regulates catabolic factor expression and OA pathogenesis