Prof. Dr. Hotamışlıgil ve ekibi karaciğerin metabolik haritası çözdü!

4 Mayıs 2011 | 16 Şubat 2020 | Kategori: Güncel / Literatür Print

7 Paylaşım

Prof. Dr. Gökhan Hotamışlıgil ve ekibi karaciğerin metabolik haritasını çözdü. Prof. Dr. Gökhan Hotamışlıgil ve ekibi, karaciğer dokusunda metabolizmayı bozarak diyabete yol açan mekanizmanın protein değil ‘yağlar tarafından kontrol edildiği sonucunu ortaya çıkararak’ bu alandaki yerleşik görüşü sarsan yeni bir tedavi yaklaşımına ön ayak olacak önemli bir buluşa imza attı.

Şişmanlık ve diyabetin tedavisine yönelik çalışmalarıyla tanınan Harvard Üniversitesi Genetik ve Kompleks Hastalıklar Bölüm Başkanı Prof. Dr. Gökhan Hotamışlıgil, şişmanlık ve diyabette karaciğerin rolüne ilişkin yağ ve kalsiyum metabolizması üzerinde şaşırtıcı buluşlar yaptı. Ortaya çıkarılan bu yeni mekanizmalara deneysel ortamda yapılan genetik müdahaleler sonucu insülin direnci ve şeker hastalığı geri döndürülebiliyor.

Prof. Dr. Hotamışlıgil, bütün dünyada büyük bir hızla yayılan şişmanlık, diyabet ve karaciğer yağlanması probleminde böyle temel bir bozukluğun ortaya çıkarılmasının yepyeni tedavi olanakları sunabileceğini belirtti. Prof. Dr. Hotamışlıgil ve ekibi, bu heyecan verici çalışmalarını dünyanın en saygın bilim dergisi ‘Nature’ Mayıs sayısında yayınlayarak bilim camiasına duyurdu.

Pek çok önemli çalışmaya imza attı

Hotamışlıgil Laboratuvarı’nda daha önce yapılan çalışmalar, şişmanlık ve diyabet gibi metabolik hastalıklarda kronik iltihabi değişikliklerin anahtar bir mekanizma teşkil ettiğini ortaya çıkarmış ve bu hastalıklara yaklaşımda yeni bir alan açmıştı. Bunun akabinde Prof. Dr. Hotamışlıgil, hem deney hayvanlarında hem de şişman ve diyabeti bulunan insanlarda karaciğer ve yağ hücrelerinde “endoplazmik retikulum” (kısaca ER) adı verilen yapıda stres ortaya çıktığını keşfetmiş ve bu stresin giderilmesinde kullanılabilecek kimyasal maddeleri belirleyerek, hem deneysel ortamda hem de insanlarda çarpıcı tedavi edici etkilerini göstermişti.

Çalışma ‘Nature’ dergisinde yayınlandı

Prof. Dr. Hotamışlıgil’in bu buluşuna kadar endoplazmik retikulum sadece hücrede protein sentezini, sentezlenen proteinlerin kalitesini ve trafiğini kontrol eden, bir üretim tesisi gibi çalışan bir sistem olarak biliniyordu. Bu karmaşık sistemin ve ER’ın metabolizmanın kontrolündeki rolü bilinmiyordu. Dolayısıyla, bu önemli organelin şişmanlık ve diyabette neden hatalı çalışmaya başladığı sorusu da hem bilim camiası hem de Prof. Dr. Hotamışlıgil için gizemli bir konu idi. “Nature” dergisinde yayınlanan bu yeni çalışmayla, bilimadamları hem bu büyük sırrı çözmüş oldular, hem de karaciğerin metabolik haritasını gün ışığına çıkardılar.

Hotamışlıgil ve öğrencisi Dr. Fu, bu sırrı çözebilmek için önce hastalıklı karaciğer dokularından endoplazmik retikulumu saflaştıracak bir yöntem geliştirdiler ve daha sonra bu yapının tüm protein ve yağ haritasını sistematik olarak ortaya çıkardılar. Hotamışlıgil Laboratuvarı, bu haritayı ortaya çıkarabilmek için binlerce protein ve yağ molekülünü sağlıklı ve hasta karaciğer dokusunda tarayarak birer birer inceledi.

Elde ettikleri sonuçları “büyük bir sürpriz” olarak değerlendiren Prof. Dr. Hotamışlıgil, şişmanlığın herkesin tahmin ettiğinin tam tersi olarak karaciğer dokusunda protein üretiminden yağ üretimine dönüşü tetiklediğini ve bu organdaki endoplazmik retikulumun normal çalışmasının bu şekilde bozulduğunu gösterdiklerini belirtti.

Yağların metabolizmadaki yeri

Karaciğer dokusunda binlerce yağ ve protein molekülünü inceleyen ekip, yağların arasında iki molekülde şişmanlığa bağlı çarpıcı bir anormallik tespit etti. Posfatidil-kolin (PC) ve posfatidil-etanoamine (PE) isimli bu yağların ER cidarının mimarisi üzerinde çok önemli etkileri olduğunu belirten Prof. Dr. Hotamışlıgil, tespit ettikleri bu değişimlerin organel fonksiyonunu bozabileceği hipotezine ulaştıklarını ve akabinde bunu ispat ettiklerini belirtti.

Karmaşık yolaklar söz konusu

Endoplazmik retikulumu hücre içinde çok çetin ve karmaşık yollarda seyreden 12 silindirli bir yarış arabasının motoruna benzeten Prof. Dr. Hotamışlıgil, şu bilgileri Verdi: “Bu motorun performansı için sadece çok miktarda enerji değil aynı zamanda kalsiyum kullanımı gerekiyor ve hücrenin benzini olan enerji kaynaklarının yanı sıra organel içerisine yüksek miktarda kalsiyum aktarılması da gerekiyor.

Kalsiyum hücre içindeki depolardan endoplazmik retikulumu oluşturan tüplere özel kanallar aracılığıyla aktif olarak taşınıyor ve bu fonksiyonun gerçekleşebilmesi için de bu tüplerin cidarındaki yağların belli bir oranda olması gerekiyor. Şişman karaciğer dokusunda meydana gelen değişiklikler, bu tüplerden kalsiyum kaçağına sebep veriyor ve neticede organ fonksiyonunu bozarak diyabet oluşmasına zemin hazırlıyor. Ekip olarak bu kaçağa sebep olan mekanizmanın yağlar içindeki değişiklikler nedeniyle oluştuğunu ve düzeltilebileceğini ortaya çıkararak büyük probleme önemli bir çözüm getirdik.”

Yeni genetik modeller geliştiriliyor

Bu mekanizmanın şeker hastalığı ve karaciğer yağlanmasındaki rolünü ortaya çıkarmak için Prof. Dr. Hotamışlıgil ve ekibi iki değişik strateji geliştiriyorlar. Bunlardan birincisinde şişmanlık sırasında yağlarda tespit ettikleri bozukluklardan sorumlu PEMT ismindeki enzimin aktivitesini karaciğer dokusunda ortadan kaldıracak bir genetik müdahale geliştiriyorlar ve bu müdahale sonucunda hem kalsiyum kaçaklarını önlüyor hem de diyabeti ortadan kaldırıyorlar.

İkincisinde ise endoplazmik retikuluma kalsiyum aktaran en önemli kanal olan SERCA isimli bir molekülün karaciğerdeki miktarını bir gen tedavisi yöntemiyle yükselterek organele kalsiyum girişini düzeltiyorlar. Bu girişimde, deneysel ortamda, hem şişman dokudaki ER stresini ortadan kaldırdıklarını hem de diyabet ve karaciğer yağlanmasını düzelterek bu hastalıkları etkin bir şekilde tedavi ettiklerini gösteriyorlar.

Bu çalışmanın sonunda, Prof. Dr. Hotamışlıgil ve ekibi, karaciğer dokusunda metabolizmayı bozarak diyabete yol açan mekanizmanın protein değil “yağlar tarafından kontrol edildiği sonucunu ortaya çıkararak” bu sahada birçok yerleşik görüşü sarsan ve yepyeni tedavi yaklaşımına ön ayak olacak çok önemli bir buluşa imza attılar. Prof. Dr. Hotamışlıgil, çalışmalarının, geliştirdikleri yöntemlerle şimdi şişmanlıkta fonksiyonu bozulan diğer dokulara yöneldiğini, bu araştırmalar sonucunda vücut metabolizmasının en ayrıntılı haritasının ortaya çıkarılacağını ve en etkin tedavi yöntemlerine ışık tutulacağını belirtiyor.

Prof. Dr. Hotamışlıgil, bu önemli çalışmada yer alan tüm çalışma arkadaşlarının, Dr. Alexander Ivanov ve Dr. Steve Watkins’in katkılarının takdir edilmesi gerektiğinin ve özellikle Dr. Fu’nun fedakarlıklarla gerçekleştirdiği çalışmaların bu buluştaki hayati yerinin altını çiziyor. Prof. Dr. Hotamışlıgil, halen Harvard Üniversitesi’nde, JS Simmons Genetik ve Metabolizma Profesörü ve Genetik ve Kompleks Hastalıklar Bölüm Başkanı olarak görevini sürdürüyor. Şimdiye dek pek çok bilim insanı yetiştiren ve çok sayıda Türk öğrenciyi de laboratuvarına kabul ederek kariyerlerine hazırlayan Prof. Dr. Hotamışlıgil, metabolik hastalıklar konusunda dünyanın en önde gelen bilim insanlarından biri olarak görülüyor.

Pek çok önemli çalışmaya imza attı

Prof. Dr. Gökhan S. Hotamışlıgil, 1986 yılında Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi’nden mezun olduktan sonra Harvard Üniversitesi’nde uzmanlık çalışmalarını tamamlamış ve öğretim üyesi olarak göreve başlamıştır. Genetik ve Metabolizma Profesörü Hotamışlıgil’in Harvard Üniversitesi’nde bir araştırma laboratuvarı bulunmaktadır. Hotamışlıgil, yine bu üniversitede Genetik ve Kompleks Hastalıklar bölümünün başkanlığını yürütmektedir.

Vücudun metabolizmasını denetleyen mekanizmaların incelendiği laboratuvarında, genetik bir özelliğin bir hücreden diğerine nakline, ayrıca metabolik dengenin moleküler ve genetik kontrol mekanizmalarına odaklanan biyokimyasal, moleküler ve genetik çalışmalar yapılmakta; insanlardaki metabolik hastalıklarda görülen belli anormalliklerin neden ve çözümleri araştırılmaktadır. Hotamışlıgil’in çalışmaları, günümüzde diyabet, şişmanlık, kalp hastalıkları, karaciğer yağlanması ve astım hastalıklarına yeni yaklaşımların geliştirilmesine yol açmış ve bu hastalıklara karşı hem akademi, hem de endüstride birçok ilaç geliştirme programına temel teşkil etmiştir. Hotamışlıgil’in bu katkıları 2010 yılında Uluslararası Obezite Cemiyeti’nin Wertheimer ve Columbia Üniversitesi’nin Naomie Berrie ödüllerini getirmiştir