FDA’nın raporu ARB’ler ve kanser tartışmasını bitirmeye yetecek mi?

31 Temmuz 2011 | 4 Ocak 2020 | Kategori: Kardiyoloji Print

18 Paylaşım

Medikal Akademi, Dr. Sipahi ve arkadaşları tarafından Lancet onkoloji dergisinde yayınlanan çalışma ile başlayan hararetli tartışmayı mercek altına aldı. Dünyada büyük yankı uyandıran bu meta-analiz ARB ve kanser riskine ilişkin tartışmayı ateşlemiş, başta FDA olmak üzere pek çok saygın kuruluş konuyu mercek altına almıştı. Medikal Akademi Yayın Kurulu Üyesi ve Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dalı öğretim üyesi Prof. Dr. Mehdi Zoghi, okurlarımız için pek çok çalışmadan yararlanarak kapsamlı bir değerlendirme hazırladı.

Ancak gazetemiz yayına hazırlanırken bir önemli gelişme daha yaşandı. ABD Gıda ve İlaç İdaresi FDA konuyla ilgili yürüttüğü çalışmanın ön sonuçlarını kamuoyuna duyurdu. FDA, tarafından yapılan açıklamada özetle ARB’ler ve kanser arasında doğrudan bir ilişki bulunmadığı belirtiliyor. Medikal Akademi, editörlerinin titizlikle yürüttüğü bu bilimsel habercilik çalışmasının detaylarını ve Dr. İlke Sipahi’nin son durumla ilgili açıklamalarını sayfalarımızda bulacaksınız.

Dr. İlke Sipahi (University Hospitals Case Medical Center, Cleveland, OH) ve ark.1 tarafından 2010 yılında yapılan ve anjiyotensin reseptör blokleri (ARB) kullanan hastalarda kanser riskinin arttığını gösteren bir meta-analiz, (Angiotensin-receptor blockade and risk of cancer: meta-analysis of randomised controlled trials) FDA tarafından mercek altına alındı. FDA, yaptığı incelemenin ardından ARB’lerin kanser riskini artırmadığı sonucuna vardı.2 Ancak, FDA’nın bu sonucuna cevaben Dr. Sipahi, pek çok uluslar arası yayına verdiği demeçlerde FDA’nın araştırma yapma şekli ve özellikle analizi hasta düzeyinde yapmaması konusunda hayal kırıklığına uğradığını açıkladı.

Daha önce, Avrupa İlaç Ajansı (EMA), yapılan meta-analize ilk karşılık veren kurumdu. Ajans, ARB’lerin kanser ile muhtemel ilişkisini araştıracaklarını duyurmuştu. Bundan kısa bir süre sonra, FDA da bu konuda bir araştırma yapacağını açıklamdı. Ajansın yapmış olduğu incelemenin kesin sonuçlar henüz yayımlanmadı. Kurumların ARB’leri araştıracağı haberleri ise, hipertansiyon hastalarının tedavisinden sorumlu hekimler tarafından oldukça eleştiri topladı. Hekimler, bu ilaç sınıfının yıllardır kullanıldığını ve bu haberler nedeniyle hastaların tedaviyi bırakabilecekleri konusunda endişe yaşadıklarını belirtiyor.

2010 ve 2011 yıllarında yayımlanan meta-analizler, bu bulguları doğrulayamamıştı. Şimdiyse FDA, Dr. Sipahi ve ark. tarafından yapılan meta-analiz bulgularının kanser riskini artırmadığını açıkladı. FDA, ARB tedavisinin hastaların kanser riskini artırmadığı sonucuna vardı. FDA, ortalama 39 ay süreyle ARB veya ARB dışı tedavi verilen hasta sonuçlarını karşılaştırarak, 31 çalışma ve 156.000 hastayı inceleme kapsamında değerlendirdi. Kurum, bu araştırma kapsamının, 62.000 kişinin dahil edildiği yayımlanan meta-analizden çok daha fazla olduğuna dikkat çekti.

FDA’nın değerlendirme sonucuna göre, ARB grubunda kanser insidansı 100 hasta yılında 1.82 iken, ARB dışı hasta grubunda 100 hasta yılı başına 1.84’tü. FDA, hangi istatistiksel yöntem kullanılırsa kullanılsın ve hangi karşılaştırma grubuna plasebo veya başka bir ilaç verilirse verilsin, iki grup arasında bir fark olmadığını belirtti. Kanser türüne göre gruplar arasındaki farkın incelendiği analizde de, ARB’lerin kanser riskini artırdığına ilişkin herhangi bir bulguya rastlanmadı.

“Kanser riski bu şekilde ekarte edilemez”
FDA’nın bu araştırmasına tepki gösteren Dr. Sipahi, kurumu değerlendirmeyi açık şekilde yapmış olmamakla ve ARB’lerin toplam maruziyetine ilişkin bir inceleme yapmamakla eleştiriyor. Dr. Sipahi, yapılan değerlendirmede toplam maruziyet dozu ve kanser riski arasındaki ilişkiye ilişkin herhangi bir bilgi verilmediğini ve bunun ilaç veya radyasyon gibi çevresel faktörlere bağlı kanser riski değerlendirilirken izlenmesi gereken bir yaklaşım olduğunu ifade etti.

Dr. Sipahi, FDA’nın analiz üzerinde yaklaşık 1 yıldır çalıştığını, ancak hasta düzeyinde değil yalnızca çalışma düzeyinde bir inceleme yaptığını belirtiyor: “Hasta düzeyinde bir inceleme yapmamış olmalarına şaşırdım, çünkü sponsor firmalardan hasta düzeyinde bilgiye ulaşabilme yetkisine sahip bir kurum. Yapılmış büyük ölçekli ve küçük ölçekli çalışmalardan aldığınız bilgileri bir araya getirip inceleyerek, kanser riskini ekarte edemezsiniz.”

Dr. Sipahi, ayrıca yakın zamanda sonucu açıklanan DIRECT çalışmasının da, 5 yıl süreyle düzenli olarak kullanılan yüksek doz ARB’lerin (kandesartan 32 mg) kanser riskini istatistiki olarak anlamlı bir şekilde artırdığını öne sürüyor.

FDA’nın yanıtı
Dr. Sipahi’nin bu açıklamanın ardından, FDA İlaç Değerlendirme ve Araştırma Merkezi Kalp ve Böbrek İlaçları Departmanı Güvenlilik Müdür Yardımcısı Dr. Marry Ross Southworth, Dr. Sipahi ve ark. tarafından yapılan meta-analizin metodolojik olarak birçok kısıtlaması bulunduğunu, meta-analize dahil edilen çalışmaların yeterli sayıda olmadığını ve çoğunlukla tek bir ARB (telmisartan) üzerinde yoğunlaşılmış olduğunu deklere etti. Dr. Southworth, bu kısıtlılıklar ve belirtilen risk ölçeği göz önünde bulundurulduğunda, ARB’lerin kanser riski ile olan ilişkisini değerlendirmek için daha güvenilir bir yöntem uygulamaya ve en az 1 yıl süreyle standart ARB dozlarının kullanıldığı kontrollü çalışmaların çalışma düzeyinde meta-analizini yapmaya karar verdiklerini belirtti.

Değerlendirmenin çalışma düzeyinde yapılmasını ise Dr. Southworth şu sözlerle açıkladı: “Güvenlilik belirtilerinin takip edilmesinde bu belirtilerin kaynağının ne denli güçlü olduğunun araştırılmasının daha önemli olduğunu düşünüyoruz. Dr. Sipahi ve ark. tarafından yapılan çalışmanın birtakım kısıtlılıklar taşıması nedeniyle, ARB kullanımı ve kanser riski arasında ortaya konan ilişkinin güvenilir olduğunu düşünmüyoruz. Şimdiye kadar yapılan çalışmaların birçoğunda kanser de bir sonlanım noktası olarak kullanılmamış. Hasta düzeyinde bir çalışma yapma gereği duymadık; çünkü bu tür bir çalışmanın, kapsamlı bir çalışma düzeyinde yapılan meta-analizden daha iyi bir bilgi sağlayacağını düşünmüyoruz.”

Yaptığı bir meta-analizde ARB ile kanser riski arasında bir ilişki olmadığını öngören Dr. Franz Messerli de (St Luke’s Roosevelt Hospital, New York NY), FDA’nın yaptığı değerlendirme sonucunun güvenilir olduğunu belirtiyor. Ancak, Dr. Messerli, tedavi sırasında kanser ve kardiyovasküler hastalıkların birbirleriyle yarışan risklerinin de göz önünde bulundurulması gerektiğini hatırlatıyor. Örneğin, yaşlı hastalarda KV riski azaltan bir ilacın yaşam süresini de uzatabileceğini, bu nedenle ileride kansere yakalanma riskinin de artabileceğini vurguladı.

Dr. Messerli, açıklamasında antihipertansif ilaç ve statinlerin etki düzeyi arttıkça, yani bu ilaçlar kardiyovasküler ölümü ne denli fazla önleyebildikçe, yaşam süresinin de artacağını, dolayısıyla ileriki yaşlarda kanser gelişme riskinin de artabileceğini belirtiyor: “Buradan şu sonuca varabiliriz: Kardiyovasküler bir ilaç kansere yol açmadığı sürece, etkili bir ilaç değildir. Açıkçası bu hipotezi birkaç yıllık randomzize çalışmalarda test edebilmek güç. İlaçların kanser ile olan ilişkisini ve sonuçlarını ancak on yıllardır antihipertansif ve statin tedavisi kullanan hastalarda değerlendirebiliriz.”

Kaynak: Angiotensin-receptor blockade and risk of cancer: meta-analysis of randomised controlled trials.