DNA’daki epigenetik değişiklikler tip 2 diyabeti açıklayabilir mi?

Lund Üniversitesindeki araştırmacılar tarafından yürütülen büyük çaplı bir çalışmada Tip 2 diyabetli kişilerin DNA’larında sağlıklı kişilerin sahip olmadığı epigenetik değişiklikler olduğu gösterildi. Araştırmacılar ayrıca azalmış insülin üretimine katkıda bulunan çok sayıda gende epigenetik değişiklikler buldu. Çalışmayı yöneten İsveç Scane Üniversitesi Hastanesi uzmanlarından Prof. Dr. Charlotte Ling, “Bu durum, tip 2 diyabet geliştirme riskinin sadece genetik değil, aynı zamanda epigenetik de olduğunu göstermektedir” dedi.

Epigenetik değişiklikler, çevre ve yaşam tarzını kapsayan faktörlerin bir sonucu olarak ortaya çıkar ve genlerin fonksiyonunu etkiler. Prof. Dr. Ling ve meslektaşları, insülin üreten hücreleri hem sağlıklı bireylerde hem de tip 2 diyabetli hastalarda analiz etti. Analiz tip 2 diyabetlilerin yaklaşık 800 geninde epigenetik değişiklikler ortaya çıkarttı. Genlerin 100’ünden fazlası da ayrıca değişen salıma sahipti ve bunlardan çoğu insülin üretiminin azalmasına katkıda bulundu. Azalmış insülin üretimi tip 2 diyabetin altta yatan nedenlerinden biridir.

Hangisinin tavuk hangisinin yumurta olduğunu anlamak için, yani, epigenetik değişiklikler mi hastalığın bir sonucu yoksa hastalık mı değişikliklerin bir sonucu olduğunu anlamak için, araştırmacılar ayrıca sağlıklı bireylerin yaş, VKİ ve yükselmiş kan şekeri düzeylerinin neden olduğu epigenetik değişikliklere sahip olup olmadıklarını araştırdı.

Yaş veya yüksek VKİ’nin bir sonucu olarak sağlıklı bireylerde çok sayıda epigenetik değişikliğin çoktan meydana geldiğini gözlemleyebildiklerini söyleyen Prof. Dr. Ling, şu bilgileri verdi: “Böylece bu değişikliklerin hastalığın gelişmesine katkıda bulunabileceği sonucuna varabildik. Epigenetik değişikliklere neden olan ilaçlar, kanser ve epilepsi tedavisinde uzun zamandır kullanılıyor. Yeni araştırma diyabetle ilişkili olarak epigenetiklere dair manzarayı değiştiriyor. Epigenetiklerin tip 2 diyabet için majör derecede önemli olduğunu gösteriyor ve insanların neden bu durumu geliştirdiğini anlamada bize yardım edebilir. Bu durum ayrıca gelecekteki ilaçların geliştirilmesi için yolu açmaktadır.”

PLOS Genetics editörlerinden Dr. Tasnim Dayeh, ise “Değiştirilemeyen genlerden farklı olarak, epigenetik değişiklikler geri döndürülebilir,” ilavesinde bulundu.

Kaynak: Genome-Wide DNA Methylation Analysis of Human Pancreatic Islets from Type 2 Diabetic and Non-Diabetic Donors Identifies Candidate Genes That Influence Insulin Secretion.  Tasnim Dayeh, Claes Wollheim, Lena Eliasson, Tina Rönn, Charlotte Ling. PLoS Genetics, 2014; 10 (3): e1004160 DOI: 10.1371/journal.pgen.1004160

Makalenin tam metnine aşağıdaki linkten ulaşılabilmektedir:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24603685

Abstract
Impaired insulin secretion is a hallmark of type 2 diabetes (T2D). Epigenetics may affect disease susceptibility. To describe the human methylome in pancreatic islets and determine the epigenetic basis of T2D, we analyzed DNA methylation of 479,927 CpG sites and the transcriptome in pancreatic islets from T2D and non-diabetic donors. We provide a detailed map of the global DNA methylation pattern in human islets, β- and α-cells. Genomic regions close to the transcription start site showed low degrees of methylation and regions further away from the transcription start site such as the gene body, 3’UTR and intergenic regions showed a higher degree of methylation. While CpG islands were hypomethylated, the surrounding 2 kb shores showed an intermediate degree of methylation, whereas regions further away (shelves and open sea) were hypermethylated in human islets, β- and α-cells. We identified 1,649 CpG sites and 853 genes, including TCF7L2, FTO and KCNQ1, with differential DNA methylation in T2D islets after correction for multiple testing. The majority of the differentially methylated CpG sites had an intermediate degree of methylation and were underrepresented in CpG islands (∼ 7%) and overrepresented in the open sea (∼ 60%). 102 of the differentially methylated genes, including CDKN1A, PDE7B, SEPT9 and EXOC3L2, were differentially expressed in T2D islets. Methylation of CDKN1A and PDE7B promoters in vitro suppressed their transcriptional activity. Functional analyses demonstrated that identified candidate genes affect pancreatic β- and α-cells as Exoc3l silencing reduced exocytosis and overexpression of Cdkn1a, Pde7b and Sept9 perturbed insulin and glucagon secretion in clonal β- and α-cells, respectively. Together, our data can serve as a reference methylome in human islets. We provide new target genes with altered DNA methylation and expression in human T2D islets that contribute to perturbed insulin and glucagon secretion. These results highlight the importance of epigenetics in the pathogenesis of T2D.

YORUMUNUZ VAR MI?

Label

İsim*

Email*

Δ

Label

İsim*

Email*

Δ

0 Yorum

Inline Feedbacks

Tüm yorumları gör