Anti-psikotik ilaçlar beyin kanseri tedavisinde umut olabilir mi?

Oncotarget dergisinde yeni yayımlanan bir çalışmada, FDA onaylı bir gurup anti-psikotik ilacın primer beyin kanserinin en agresif formu olan glioblastomaya karşı tümör öldürücü aktiviteye sahip olduğu saptadı. UC San Diego Tıp Fakültesi, Nöroşirürji Bölümü Başkanı ve çalışmanın baş araştırmacısı Prof. Dr. Clark Chen’in önderlik ettiği bilim insanları ekibi, insan genomundaki her bir genin glioblastoma gelişimine nasıl bir etkisinin olduğunu test etmek için, shRNA olarak adlandırılan bir teknoloji platformu kullandılar.

ShRNA teknolojisine öncülük eden keşif, 2006’da Fizyoloji/Tıp alanında Nobel Ödülü kazanmıştı. ShRNA’ların genler ne tür bir etkisinin olduğunun araştırıldığı çalışmasında elde edilen bulgular ile ilgili bilgi veren Prof. Dr. Chen, “Bunlar, moleküler silgiler gibi bir fonksiyona sahiptirler. Bu ‘silgileri’ insan genomundaki her gene karşı tasarlayabilirsiniz. Bu shRNAlar daha sonra virüslerin içine doldurulup kanser hücrelerinden içeri sokulabilir. Eğer glioblastoma büyümesi için bir gen gerekliyse ve shRNA bu genin fonksiyonunu silerse, akabinde kanser hücresi ya büyümeyi durduracaktır ya da ölecektir” diyor.

Prof. Dr. Chen, glioblastoma büyümesi için gereken çok sayıda genin ayrıca dopamin reseptör fonksiyonu için de gerekli olmasının şaşırtıcı bir bulgu olduğunu dile getiriyor. Dopamin, sinir hücrelerinden salınan küçük bir moleküldür ve hücre iletişimini sağlayarak, sinir hücreleri çevresindeki dopamin reseptörüne bağlanır. Anormal dopaminregülasyonu, Parkinson hastalığı, şizofreni ve Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu ile ilişkilidir. Dopaminin bu hastalıklardaki önemi nedeniyle, dopamin antagonistleri adı verilen, dopaminin etkisini nötralizeetmek için ilaçlar geliştirilmiştir.

ShRNA çalışması aracılığıyla ortaya çıkan ipuçlarını takiben, Prof. Dr. Chen ve ekibi dopaminantagonistlerininglioblastomaya karşı etkilerini test etti ve bu ilaçların hem hücre kültürü hücrelerinde hem de fare modellerinde anlamlı anti-tümör etkileri sergilediğini saptadılar. Araştırmacılar, bu etkilerin tümör büyümesini durdurmak adına diğer anti-glioblastoma ilaçları ile kombine edildiğinde sinerjik olduğunu gösterdiler. Prof. Dr. Chen, “Bu ilaçların anti-glioblastoma etkileri tamamen beklenmedik bir durumdur ve tarafsız bir genetik tarama gerçekleştirdiğimiz için sadece çıplak sonuçlardır” dedi.

Klinik yarar ön plana alındığında, elde edilen bulguların iki açıdan çok önemli olduğunu belirten UC San Diego, Tıp Fakültesi, NöroşirürjiBölümü Başkanı Prof. Dr. Bob Carter, ise “İlk olarak, bu ilaçlar diğer hastalıkların tedavisinde insan kullanımı için halihazırda FDA onaylıdır. Dolayısıyla bu ilaçların yıllar süren preklinik testlerin atlanarak glioblastoma tedavisi için uygun hale getirilmesi mümkündür.İkinci olarak da, bu ilaçların, ilaçların %90’dan fazlasının beyinden girişini önleyen bir bariyer olan, kan-beyin bariyerini geçtiği gösterilmiştir” diyor.

Makalenin tam metnine aşağıdaki linkten ulaşılabilir:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4011590/

Abstract
Glioblastoma remains one of the deadliest of human cancers, with most patients succumbing to the disease within two years of diagnosis. The available data suggest that simultaneous inactivation of critical nodes within the glioblastoma molecular circuitry will be required for meaningful clinical efficacy. We conducted parallel genome-wide shRNA screens to identify such nodes and uncovered a number of G-Protein Coupled Receptor (GPCR) neurotransmitter pathways, including the Dopamine Receptor D2 (DRD2) signaling pathway. Supporting the importance of DRD2 in glioblastoma, DRD2 mRNA and protein expression were elevated in clinical glioblastoma specimens relative to matched non-neoplastic cerebrum. Treatment with independent si-/shRNAs against DRD2 or with DRD2 antagonists suppressed the growth of patient-derived glioblastoma lines both in vitro and in vivo. Importantly, glioblastoma lines derived from independent genetically engineered mouse models (GEMMs) were more sensitive to haloperidol, an FDA approved DRD2 antagonist, than the premalignant astrocyte lines by approximately an order of magnitude. The pro-proliferative effect of DRD2 was, in part, mediated through a GNAI2/Rap1/Ras/ERK signaling axis. Combined inhibition of DRD2 and Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) led to synergistic tumoricidal activity as well as ERK suppression in independent in vivo and in vitro glioblastoma models. Our results suggest combined EGFR and DRD2 inhibition as a promising strategy for glioblastoma treatment.

YORUMUNUZ VAR MI?

Label

İsim*

Email*

Δ

Label

İsim*

Email*

Δ

0 Yorum

Inline Feedbacks

Tüm yorumları gör