Tümör hücreleri, normal hücresel işleyişi manipüle ederek kontrolsüz bir şekilde çoğalarak kanserin yayılmasını sağlar. Bilim insanları bu sistemi kontrol eden ve kanserin kendi kendini yok etmesini sağlayan genetik bir “ölüm anahtarı” mekanizması keşfetti. Nature dergisinde yayımlanan çalışma, tümörün büyümesini teşvik eden RNA sürecini bozan ve agresif kanserlerin gelişimini durduran yeni bir tedavi stratejisi sunuyor. Araştırmacılar, ayrıca kanser hücrelerinin RNA düzenleme sürecini nasıl bozduğu açıklayan yeni bir modeli de ortaya koydular. Bu keşif, ilk aşamada üçlü negatif meme kanseri ve belirli beyin tümörleri gibi mevcut tedavilere dirençli kanser türlerinin tedavisi için umut vaat ediyor.
Vücudumuzdaki hücreler, tek bir gen üzerinden farklı proteinler üretmek için RNA’yı çeşitli şekillerde düzenleyebilir. Ancak, kanser hücreleri bu süreci kendi avantajlarına çevirerek büyüme ve yayılmalarını hızlandırır. Çalışmayı yöneten JAX Kanser Merkezi’nden Prof. Olga Anczuków ve ekibi, bu mekanizmayı tersine çeviren genetik bir “ölüm anahtarı” mekanizmasını keşfettiklerini açıkladılar.
Sinir Blokajı Pankreas Kanseri Tedavisinde Büyük Başarı Sağlayabilir
Çalışmanın merkezinde, zehir ekzonları (poison exons) adı verilen genetik elementler bulunuyor. Normalde, bu ekzonlar RNA’nın belirli bölümlerini devre dışı bırakarak zararlı protein üretimini önler. Ancak, kanser hücreleri bu mekanizmayı susturarak tümör oluşumunu hızlandırır. Ekip, TRA2β adlı genin kansere yol açan bir protein seviyesini artırdığını ve bu proteinin, tümörlerin büyümesini teşvik ettiğini keşfetti.
Araştırmacılar, TRA2β genindeki zehir ekzonlarını yeniden etkinleştirmenin bir yolunu bulmak için antisens oligonükleotidler (ASO’lar) adı verilen sentetik RNA parçacıklarını kullandı. Bu ASO’lar, kanser hücrelerine enjekte edildiğinde genetik düzenlemeyi tersine çevirerek TRA2β protein seviyelerini düşürdü ve tümör büyümesini durdurdu.
Çalışmanın baş araştırmacılarından Prof. dr. Nathan Leclair, çalışma ile ilgili şu açıklamayı yaptı: “ASO’lar, kanser hücrelerini kandırarak büyüme sinyallerini kapatmalarını sağlıyor. Bu ekzonlar, protein seviyelerini hızla ayarlayabilen bir anahtar gibi çalışıyor ve bu da ASO’ları agresif kanserler için son derece hassas ve etkili bir tedavi haline getirebilir.”
Yeni Antikor Tedavisi, Dirençli Meme ve Yumurtalık Kanseri İçin Umut Olabilir
Araştırmacılar TRA2β proteini tamamen ortadan kaldırdıklarında tümörlerin büyümeye devam ettiğini saptadı. Bu durum, sadece proteini hedeflemenin yeterli olmadığını, RNA’nın da önemli bir rol oynadığını gösteriyor. Prof. Dr. Anczuków, “Bu sonuç, sadece TRA2β proteininin susturulmadığını, aynı zamanda diğer RNA-bağlayıcı proteinlerin de etkilenerek kanser hücreleri için daha toksik bir ortam oluşturduğunu gösteriyor” dedi.
Araştırmacılar, ASO bazlı tedavilerin kanser hastalarına nasıl uygulanabileceğini daha ayrıntılı incelemek için çalışmalarını sürdürüyor. İlk veriler, ASO’ların normal hücreleri etkilemeden sadece kanser hücrelerine odaklanabildiğini gösteriyor. Bu durum, tedavinin güvenli ve etkili olabileceğine dair umut veriyor. Bu keşif, alternatif RNA düzenlemesi yoluyla kanseri hedef almanın yeni ve güçlü bir strateji olabileceğini gösteriyor. Araştırmacılar, ASO’ların klinik denemelerde test edilerek agresif ve dirençli kanser türlerine karşı bir tedavi yöntemi olarak kullanılabileceğini düşünüyor.
TRA2β Zehirli Ekzonunun Antisens Oligonükleotidlerle Dahil Edilmesi, Tümör Karşıtı Etkilere Sahip Uzun Kodlamayan RNA Ekspresyonunu Tetikler
Onkojenik ekleme faktörü TRA2β, insan tümörlerinde kendi kendini düzenleyen kodlamayan zehirli ekzonun (PE) dahil edilmemesiyle birlikte aşırı eksprese edilir. Bu çalışmada, TRA2β-PE’nin düşük seviyede bulunmasının çeşitli kanser türlerinde hasta sağkalımını olumsuz etkilediğini gösteriyoruz. Çalışmamızda ekleme değişimini sağlayan antisens oligonükleotidlerin (ASO’lar), TRA2β-PE’nin dahil edilmesini artırarak TRA2β protein seviyelerini azalttığını ve preklinik kanser modellerinde tümör karşıtı etkiler sağladığını kanıtladık.
CRISPR Gen Teknolojisinde Devrim: Baş ve Boyun Kanserleri Başarı ile Tedavi Edildi!
TRA2β-PE’yi hedefleyen ASO’lar, kanser karşıtı fenotipler oluştururken, RNA işleme, mTOR ve p53 sinyal yollarında önemli değişikliklere yol açan geniş kapsamlı transkriptomik değişimler tetikledi. İlginç bir şekilde, bu ASO’ların hücre canlılığı üzerindeki etkileri, doğrudan TRA2β’nin baskılanmasıyla aynı etkiyi göstermedi. Mekanistik olarak, ASO’ların hem TRA2β protein seviyelerini düşürdüğünü hem de TRA2β-PE içeren uzun kodlamayan RNA’ların ekspresyonunu artırarak nükleer proteinleri bağladığını tespit ettik.
Son olarak, TRA2β-PE’yi hedefleyen ASO’ların preklinik 3D organoid ve in vivo hasta kaynaklı ksenograft modellerinde kanser hücreleri üzerinde toksik etkilere sahip olduğu görüldü. Genel olarak, TRA2β-PE’nin hem protein ekspresyonunun bir düzenleyicisi hem de kanser hücre büyümesini kontrol eden uzun kodlamayan bir RNA olarak işlev gördüğünü ortaya koyduk. Zehirli ekzonları hedefleyen ASO’ların, onkojenik ekleme faktörlerini baskılayarak kanser tedavisinde umut verici bir strateji sunduğunu gösteriyoruz.
Kaynaklar ve Referanslar:
1- Antisense oligonucleotide-mediated TRA2β poison exon inclusion induces the expression of a lncRNA with anti-tumor effects, Nature Communications (2025). DOI: 10.1038/s41467-025-56913-8YAZIYI PAYLAŞ
YORUMUNUZ VAR MI?